2-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylsulfanylmethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol | 1352544-25-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 5'-脱氧核糖核苷
• 英文名称: 2-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylsulfanylmethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
• 英文别名: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(((1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl)thio)methyl)tetrahydrofuran-3,4-diol
• CAS: 1352544-25-2
• 化学式: C₁₇H₂₇N₇O₃S
• 分子量: 409.512
• InChiKey: UTZPLAPNJDSELB-LSCFUAHRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.82
• 重原子数：
  28.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  148.57
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylsulfanylmethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol 、 6-(bromomethyl)-7,7-dimethyl-7,8-dihydropterin 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 2-amino-6-[(2-{4-[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-ylmethylsulfanyl]piperidin-1-yl}ethylamino)methyl]-7,7-dimethyl-7,8-dihydro-3H-pteridin-4-one
  参考文献：
  名称：

  6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶的双底物类似物抑制剂：具有改进特性的新设计

  摘要：

  6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 是叶酸生物合成途径中的关键酶，可催化焦磷酰从 ATP 转移到 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤。这种酶是微生物所必需的，人类不存在，也不是任何现有抗生素的目标。因此，HPPK 是开发新型抗菌剂的有吸引力的目标。此前，我们表征了 HPPK 催化焦磷酰基转移的反应轨迹，并通过 2、3 或 4 个磷酸基团将 6-羟甲基蝶呤与腺苷连接，合成了一系列该酶的双底物类似物抑制剂。在这里，我们报告了新一代的双底物类似物抑制剂。为了改善此类抑制剂的蛋白质结合和接头特性，我们已将蝶呤部分替换为 7,7-二甲基-7，8-二氢蝶呤和磷酸桥与哌啶连接的硫醚。我们已经合成了新的抑制剂，测量了它们的K d和IC 50值，确定了它们与HPPK 复合物的晶体结构，并建立了它们的构效关系。6-羧酸乙酯-7,7-二甲基-7,8-二氢蝶呤，我们最近开发的一种新型中间体，用于在 7

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.11.032
• 作为产物：
  描述：

  5'-O-(苄基磺酰基)-2',3'-O-异亚丙基腺苷 在 sodium methylate 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylsulfanylmethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  参考文献：
  名称：

  6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶的双底物类似物抑制剂：具有改进特性的新设计

  摘要：

  6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 是叶酸生物合成途径中的关键酶，可催化焦磷酰从 ATP 转移到 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤。这种酶是微生物所必需的，人类不存在，也不是任何现有抗生素的目标。因此，HPPK 是开发新型抗菌剂的有吸引力的目标。此前，我们表征了 HPPK 催化焦磷酰基转移的反应轨迹，并通过 2、3 或 4 个磷酸基团将 6-羟甲基蝶呤与腺苷连接，合成了一系列该酶的双底物类似物抑制剂。在这里，我们报告了新一代的双底物类似物抑制剂。为了改善此类抑制剂的蛋白质结合和接头特性，我们已将蝶呤部分替换为 7,7-二甲基-7，8-二氢蝶呤和磷酸桥与哌啶连接的硫醚。我们已经合成了新的抑制剂，测量了它们的K d和IC 50值，确定了它们与HPPK 复合物的晶体结构，并建立了它们的构效关系。6-羧酸乙酯-7,7-二甲基-7,8-二氢蝶呤，我们最近开发的一种新型中间体，用于在 7

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.11.032

文献信息

• Dual-Target Inhibitors of the Folate Pathway Inhibit Intrinsically Trimethoprim-Resistant DfrB Dihydrofolate Reductases
  作者：Jacynthe L. Toulouse、Genbin Shi、Claudèle Lemay-St-Denis、Maximilian C. C. J. C. Ebert、Daniel Deon、Marc Gagnon、Edward Ruediger、Kévin Saint-Jacques、Delphine Forge、Jean Jacques Vanden Eynde、Anne Marinier、Xinhua Ji、Joelle N. Pelletier

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00393

  日期：2020.11.12

  consistent with TMP resistance. We investigate their inhibition with known and novel bisubstrate inhibitors of 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase (HPPK). Importantly, all are inhibited by the HPPK inhibitors, making these molecules dual-target inhibitors of two folate pathway enzymes that are strictly microbial.

  甲氧苄啶 (TMP) 被广泛用于治疗人类和牲畜的感染，加速了 TMP 耐药性的发生。新出现的且很大程度上未被追踪的 II 型二氢叶酸还原酶 (DfrBs) 本质上是 TMP 抗性质粒携带的 Dfrs，在结构和进化上与染色体 Dfrs 无关。我们报告了已知 DfrB 家族成员的动力学特征。它们的动力学常数是守恒的，并且都不受 TMP 的抑制，这与 TMP 抗性一致。我们研究了它们对 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 的已知和新型双底物抑制剂的抑制作用。重要的是，所有这些都被 HPPK 抑制剂抑制，使这些分子成为两种严格微生物的叶酸途径酶的双重目标抑制剂。
• [EN] LINKED PURINE PTERIN HPPK INHIBITORS USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTS<br/>[FR] INHIBITEURS DE HPPK DE PURINE-PTÉRINE LIÉE UTILE EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2011159471A3

  公开（公告）日：2012-04-12