(6R,7R)-4-methoxybenzyl 3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 5-oxide | 137054-66-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (6R,7R)-4-methoxybenzyl 3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 5-oxide
• 英文别名: 7beta-Phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester 1-oxide；(4-methoxyphenyl)methyl (6R,7R)-3-(chloromethyl)-5,8-dioxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5λ4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 137054-66-1
• 化学式: C₂₄H₂₃ClN₂O₆S
• 分子量: 502.975
• InChiKey: SMULBEDICYPWHE-LWABKGGTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (6R,7R)-4-methoxybenzyl 3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 5-oxide 在 苯甲醚 、 sodium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (6R,7R)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-3-((quinolin-8-ylthio)methyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid 5-oxide
  参考文献：
  名称：

  头孢菌素前药抑制剂克服金属-β-内酰胺酶驱动的抗生素耐药性

  摘要：

  表达金属-β-内酰胺酶（MBL）的细菌的日益流行呈现出令人担忧的抗生素耐药性趋势。MBL 的水解活性依赖于活性位点锌离子，因此对 MBL 抑制剂的研究涉及锌螯合剂的研究。为了确保此类螯合剂特异性针对 MBL，制备了两种有效的锌结合剂：吡啶二甲酸 (DPA) 和 8-硫代喹啉 (8-TQ) 的一系列头孢菌素前药。尽管 DPA 和 8-TQ 都非常紧密地结合游离锌（K d值在低 nm范围内），但相应的头孢菌素缀合物则不然。NMR 和 LC-MS 研究证实，头孢菌素缀合物可被 MBL 有效水解，释放 DPA 或 8-TQ。值得注意的是，DPA 和 8-TQ 的头孢菌素前药对 NDM、VIM 和 IMP 类 MBL 表现出有效的抑制活性，并与美罗培南对表达 MBL 的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌临床分离株表现出有效的协同作用。

  DOI：

  10.1002/chem.202004694
• 作为产物：
  描述：

  7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (6R,7R)-4-methoxybenzyl 3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 5-oxide
  参考文献：
  名称：

  头孢菌素前药抑制剂克服金属-β-内酰胺酶驱动的抗生素耐药性

  摘要：

  表达金属-β-内酰胺酶（MBL）的细菌的日益流行呈现出令人担忧的抗生素耐药性趋势。MBL 的水解活性依赖于活性位点锌离子，因此对 MBL 抑制剂的研究涉及锌螯合剂的研究。为了确保此类螯合剂特异性针对 MBL，制备了两种有效的锌结合剂：吡啶二甲酸 (DPA) 和 8-硫代喹啉 (8-TQ) 的一系列头孢菌素前药。尽管 DPA 和 8-TQ 都非常紧密地结合游离锌（K d值在低 nm范围内），但相应的头孢菌素缀合物则不然。NMR 和 LC-MS 研究证实，头孢菌素缀合物可被 MBL 有效水解，释放 DPA 或 8-TQ。值得注意的是，DPA 和 8-TQ 的头孢菌素前药对 NDM、VIM 和 IMP 类 MBL 表现出有效的抑制活性，并与美罗培南对表达 MBL 的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌临床分离株表现出有效的协同作用。

  DOI：

  10.1002/chem.202004694

文献信息

• [EN] PRODRUG INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROMÉDICAMENT
  申请人：UNIV LEIDEN

  公开号：WO2020204715A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  Provided herein are compounds useful as metallo-β-lactamase (MBL) inhibitors. The compounds have a formula A–B, where A is a β-lactam antibiotic moiety comprising a bridging methylene (-CH2-) covalently attached to -B; and B is a latent MBL inhibitor. Also provided are formulations comprising such compounds; as well as such compounds or formulations for use as a medicament. The compounds and formulations may be used in the treatment of antibiotic resistance, bacterial infection. The compounds and formulations may be used in the inhibition of a bacterial MBL.

  本文提供了作为金属β-内酰胺酶（MBL）抑制剂有用的化合物。这些化合物具有A-B的结构式，其中A是一种β-内酰胺类抗生素基团，包括与-B共价连接的桥联甲基（-CH2-）；而B是一种潜在的MBL抑制剂。还提供了包含这些化合物的配方；以及这些化合物或配方用作药物的用途。这些化合物和配方可用于治疗抗生素耐药性、细菌感染。这些化合物和配方可用于抑制细菌MBL。
• Piperaziniocephalosporins
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US05143910A1

  公开（公告）日：1992-09-01

  Antibacterial hydroxyarylpiperazinocephalosporins of the formula: ##STR1## wherein R.sup.1 is amino or acylamino; R.sup.2 is H or methoxy; R.sup.3 is alkyl; R.sup.4 is --(P--C--Q).sub.n --, where P and Q each are H, alkyl or OH, or P and Q combine to form oxo, and n is 0 or 4; R.sup.5 is substituted or unsubstituted hydroxyaryl; R.sup.6 has a negative charge and is COO, or an anion in combination with an optionally protected carboxy; and X is O, S or S.fwdarw.O; an antibacterial preparation containing the same; a method for killing bacteria and preventing or treating bacterial infection by using the same; and syntheses of the cephalosporins are provided.

  化学式为：##STR1##的抗菌羟基芳基哌嗪头孢菌素，其中R.sup.1是氨基或酰胺基；R.sup.2是H或甲氧基；R.sup.3是烷基；R.sup.4是--(P-C-Q).sub.n --，其中P和Q分别是H，烷基或OH，或P和Q组合形成氧化物，n为0或4；R.sup.5是取代或未取代的羟基芳基；R.sup.6带有负电荷，是COO，或与可选的保护羧基结合形成阴离子；X是O，S或S.fwdarw.O；包含其的抗菌制剂；使用其杀菌和预防或治疗细菌感染的方法；以及头孢菌素的合成方法。
• Strategic design of lysine-targeted irreversible covalent NDM-1 inhibitors
  作者：Youzhen Ma、Yongxi Liang、Menglu Guo、Delin Min、Lulu Zheng、Yun Tang、Xun Sun

  DOI：10.1016/j.cclet.2022.108072

  日期：2022.12

  Gram-negative bacteria. The binding of most reversible inhibitors to NDM-1 is relatively weak due to the shallow active pocket of NDM-1. Alternatively, irreversible covalent inhibitors can prevent their dissociation from the target, leading to permanent inactivation of the protein. Herein, we report a series of irreversible covalent inhibitors of NDM-1 targeting the conserved Lys211 in the active pocket

  新德里金属-β-内酰胺酶1（NDM-1）能水解大部分β-内酰胺类抗生素，是革兰氏阴性菌产生耐药性的主要因素。由于 NDM-1 的活性口袋较浅，大多数可逆抑制剂与 NDM-1 的结合相对较弱。或者，不可逆的共价抑制剂可以阻止它们与靶标的解离，从而导致蛋白质的永久失活。在此，我们报告了一系列针对活性口袋中保守的 Lys211 的 NDM-1 不可逆共价抑制剂。包括质谱、十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳、荧光标记和香豆素探针在内的几种方法被用来证明五氟苯酯形成了与 Lys211 形成共价键。此外，我们的目标抑制剂与美罗培南联合使用，对耐药菌具有抗菌作用，同时具有出色的安全性。我们设计赖氨酸靶向不可逆共价 NDM-1 抑制剂的新策略为革兰氏阴性菌的临床治疗提供了一个潜在的选择。
• 头孢菌素类化合物及其在制备抗菌药物中的用途
  申请人：复旦大学

  公开号：CN117800987A

  公开（公告）日：2024-04-02

  本发明属于药物化学和医药技术领域，涉及头孢菌素类化合物及其在制备抗菌药物中的用途。具体公开了头孢菌素类化合物、或其药学上可接受的盐、或以其为有效活性成分的药物的组合物在用于制备预防和治疗革兰氏阴性耐药细菌感染的药物中的应用。该类化合物能够不可逆地共价结合金属β‑内酰胺酶，抑制β‑内酰胺类抗生素的水解，有效降低其最低抑菌浓度MIC值和革兰氏阴性耐药菌腹腔感染的小鼠的血液荷菌量，可与美罗培南等β‑内酰胺类抗生素联用制成复方制剂用于治疗革兰氏阴性耐药菌引发的感染等疾病。
• Assay Platform for Clinically Relevant Metallo-β-lactamases
  作者：Sander S. van Berkel、Jürgen Brem、Anna M. Rydzik、Ramya Salimraj、Ricky Cain、Anil Verma、Raymond J. Owens、Colin W. G. Fishwick、James Spencer、Christopher J. Schofield

  DOI：10.1021/jm400769b

  日期：2013.9.12

  Metallo-beta-lactamases (MBLs) are a growing threat to the use of almost all clinically used beta-lactam antibiotics. The identification of broad-spectrum MBL inhibitors is hampered by the lack of a suitable screening platform, consisting of appropriate substrates and a set of clinically relevant MBLs. We report procedures for the preparation of a set of clinically relevant metallo-beta-lactamases (i.e., NDM-1 (New Delhi MBL), IMP-1 (Imipenemase), SPM-1 (Sao Paulo MBL), and VIM-2 (Verona integron-encoded MBL)) and the identification of suitable fluorogenic substrates (umbelliferone-derived cephalosporins). The fluorogenic substrates were compared to chromogenic,substrates (CENTA, nitrocefin, and imipenem), showing improved sensitivity and kinetic parameters. The efficiency of the fluorogenic substrates was exemplified by inhibitor screening, identifying 4- chloroisoquinolinols as potential pan MBL inhibitors.