rac-N-(3-methoxybenzyl)-6-methyl-4-(2-((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)picolinamide | 1112177-31-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: rac-N-(3-methoxybenzyl)-6-methyl-4-(2-((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)picolinamide
• 英文别名: N-[(3-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-4-[2-(oxan-3-ylmethyl)tetrazol-5-yl]pyridine-2-carboxamide
• CAS: 1112177-31-7
• 化学式: C₂₂H₂₆N₆O₃
• 分子量: 422.487
• InChiKey: HWUVOZSWYZLBDM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (四氢吡喃-3-基)甲醇 在 吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 rac-N-(3-methoxybenzyl)-6-methyl-4-(2-((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)picolinamide
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - （4-氟-3-甲氧基苄基）-6-（2 - （（（2小号，5 - [R）-5-（羟甲基）-1,4-二氧杂环己烷-2-基）甲基）-2- ħ -四唑-5-基）-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺。高度选择性和口服生物利用基质金属蛋白酶-13抑制剂对骨关节炎的潜在治疗。

  摘要：

  基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是锌依赖性蛋白酶，负责II型胶原蛋白的切割，II型胶原蛋白是关节软骨的主要结构蛋白。该软骨基质的降解导致骨关节炎的发展。先前我们已经描述了高效且选择性的含MMP-13抑制剂的羧酸。然而，临床前毒理学种类中的肾毒性阻止了其发展。据推测，由人类有机阴离子转运蛋白3（hOAT3）介导的化合物在肾脏中的积累是这一发现的一个促成因素。在此，我们报告了我们为优化非羧酸铅的MMP-13效力和药代动力学特性所做的努力，从而鉴定了化合物43a 在可比的暴露水平下缺乏先前观察到的临床前毒理学。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01434

文献信息

• [EN] PYRIMIDINE AND PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL USE AND COMPOSITIONS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE ET DE PYRIDINE ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE ET LEURS COMPOSITIONS
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2009016498A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The prsent invention relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for the preparation of, intermediates used in the preparation of, and compositions containing such compounds and the uses of such compounds as anti-inflammatory agents.
• Discovery of <i>N</i>-(4-Fluoro-3-methoxybenzyl)-6-(2-(((2<i>S</i>,5<i>R</i>)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl)methyl)-2<i>H</i>-tetrazol-5-yl)-2-methylpyrimidine-4-carboxamide. A Highly Selective and Orally Bioavailable Matrix Metalloproteinase-13 Inhibitor for the Potential Treatment of Osteoarthritis
  作者：Peter G. Ruminski、Mark Massa、Joseph Strohbach、Cathleen E. Hanau、Michelle Schmidt、Jeffrey A. Scholten、Theresa R. Fletcher、Bruce C. Hamper、Jeffery N. Carroll、Huey S. Shieh、Nicole Caspers、Brandon Collins、Margaret Grapperhaus、Katherine E. Palmquist、Joe Collins、John E. Baldus、Jeffrey Hitchcock、H. Peter Kleine、Michael D. Rogers、Joseph McDonald、Grace E. Munie、Dean M. Messing、Silvia Portolan、Laurence O. Whiteley、Teresa Sunyer、Mark E. Schnute

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01434

  日期：2016.1.14

  Matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) is a zinc-dependent protease responsible for the cleavage of type II collagen, the major structural protein of articular cartilage. Degradation of this cartilage matrix leads to the development of osteoarthritis. We previously have described highly potent and selective carboxylic acid containing MMP-13 inhibitors; however, nephrotoxicity in preclinical toxicology

  基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是锌依赖性蛋白酶，负责II型胶原蛋白的切割，II型胶原蛋白是关节软骨的主要结构蛋白。该软骨基质的降解导致骨关节炎的发展。先前我们已经描述了高效且选择性的含MMP-13抑制剂的羧酸。然而，临床前毒理学种类中的肾毒性阻止了其发展。据推测，由人类有机阴离子转运蛋白3（hOAT3）介导的化合物在肾脏中的积累是这一发现的一个促成因素。在此，我们报告了我们为优化非羧酸铅的MMP-13效力和药代动力学特性所做的努力，从而鉴定了化合物43a 在可比的暴露水平下缺乏先前观察到的临床前毒理学。