作者:Francesconi, Valeria、Rizzo, Marco、Pozzi, Cecilia、Tagliazucchi, Lorenzo、Konchie Simo, Claude U.、Saporito, Giulia、Landi, Giacomo、Mangani, Stefano、Carbone, Anna、Schenone, Silvia、Santarém, Nuno、Tavares, Joana、Cordeiro-Da-Silva, Anabela、Costi, Maria Paola、Tonelli, Michele
DOI:10.1021/acsinfecdis.4c00113
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Folate enzymes, namely, dihydrofolate reductase (DHFR) and pteridine reductase (PTR1) are acknowledged targets for the development of antiparasitic agents against Trypanosomiasis and Leishmaniasis. Based on the amino dihydrotriazine motif of the drug Cycloguanil (Cyc), a known inhibitor of both folate enzymes, we have identified two novel series of inhibitors, the 2-amino triazino benzimidazoles (1)
叶酸酶,即二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和蝶呤还原酶 (PTR1) 是公认的开发针对锥虫病和利什曼病的抗寄生虫剂的靶标。基于药物环胍 (Cyc) 的氨基二氢三嗪基序,一种已知的两种叶酸酶抑制剂,我们确定了两个新型系列的抑制剂,即 2-氨基三嗪基苯并咪唑 (1) 和 2-胍基苯并咪唑 (2),作为它们的开环类似物。对 PTR1 、 DHFR 和胸苷酸合酶 (TS) 进行酶筛选。TbDHFR 和 TbPTR1 的晶体结构与选定的化合物在两种情况下都经历了类似底物的结合模式,并允许支持抑制剂靶向叶酸酶能力的主要化学特征合理化。对两个系列均针对 T. brucei 和 L. infantum 以及对 THP-1 人巨噬细胞的毒性进行了生物学评价。值得注意的是,5,6-二甲基-2-胍基苯并咪唑 2g 是最有效的 (K = 9 nM) 和高选择性的 TbDHFR 抑制剂,是 TbPTR1 的 6000