叶酸酶,即二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和蝶呤还原酶 (
PTR1) 是公认的开发针对锥虫病和利什曼病的抗寄生虫剂的靶标。基于药物环
胍 (Cyc) 的
氨基二氢三嗪基序,一种已知的两种叶酸酶
抑制剂,我们确定了两个新型系列的
抑制剂,即 2-
氨基三嗪基
苯并咪唑 (1) 和
2-胍基苯并咪唑 (2),作为它们的开环类似物。对
PTR1 、 DHFR 和
胸苷酸合酶 (
TS) 进行酶筛选。TbDHFR 和 Tb
PTR1 的晶体结构与选定的化合物在两种情况下都经历了类似底物的结合模式,并允许支持
抑制剂靶向叶酸酶能力的主要
化学特征合理化。对两个系列均针对 T. brucei 和 L. infantum 以及对 THP-1 人巨噬细胞的毒性进行了
生物学评价。值得注意的是,5,6-二甲基-
2-胍基苯并咪唑 2g 是最有效的 (K = 9 nM) 和高选择性的 TbDHFR
抑制剂,是 Tb
PTR1 的 6000