1-((6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropyldihydro-6H,8H-spiro[furo[3,2-f ][1,3,5,2,4]trioxadisilocine-9,2′-oxetan]-8-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | 1378911-66-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 1-((6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropyldihydro-6H,8H-spiro[furo[3,2-f ][1,3,5,2,4]trioxadisilocine-9,2′-oxetan]-8-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-[(6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-tetra(propan-2-yl)spiro[6,6a,8,9a-tetrahydrofuro[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocine-9,2'-oxetane]-8-yl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 1378911-66-0
• 化学式: C₂₃H₄₀N₂O₇Si₂
• 分子量: 512.751
• InChiKey: UDZDZWOBLFRPMJ-KTDPBYDISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.55
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropyldihydro-6H,8H-spiro[furo[3,2-f ][1,3,5,2,4]trioxadisilocine-9,2′-oxetan]-8-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 ammonium cerium (IV) nitrate 、 四丁基氟化铵 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 26.67h， 生成 1-[(4aR,6R,7R,7aR)-2-oxo-2-propan-2-yloxyspiro[4,4a,6,7a-tetrahydrofuro[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinine-7,2'-oxetane]-6-yl]pyrimidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTAL FORM OF NUCLEOSIDE INHIBITOR OF HCV
  [FR] FORME CRISTALLINE D'UN INHIBITEUR NUCLÉOSIDIQUE DU VHC

  摘要：

  提供了化合物(I)的晶体形式，该化合物是HCV核苷酸酶抑制剂，其制备过程以及包含这些晶体形式的制药组合物。

  公开号：

  WO2015077966A1
• 作为产物：
  描述：

  1-((6aR,8R,9R,9aR)-9-hydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 吡啶 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 1-((6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropyldihydro-6H,8H-spiro[furo[3,2-f ][1,3,5,2,4]trioxadisilocine-9,2′-oxetan]-8-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS

  摘要：

  本文披露了公式I的2'-螺环核苷及其衍生物，用于治疗感染丙型肝炎病毒或登革病毒的受试者。公式(I)中，z是从以下结构(II)所代表的基团a-o中选择的四元或五元环。其中*表示连接到2'-碳的位置。

  公开号：

  WO2012075140A1

文献信息

• [EN] URACYL SPIROOXETANE NUCLEOSIDES<br/>[FR] NUCLÉOSIDES D'URACYL SPIROOXÉTANE
  申请人：JANSSEN R & D IRELAND

  公开号：WO2013174962A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  The present invention relates to compounds of the formula I: including any possible stereoisomers thereof, wherein R9 has the meaning as defined herein,or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The present invention also relates to processes for preparing said compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use, alone or in combination with other HCV inhibitors, in HCV therapy.

  本发明涉及公式I的化合物，包括任何可能的立体异构体，其中R9的含义如本文所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂。本发明还涉及制备该化合物的过程，含有它们的制药组合物以及它们在HCV治疗中单独或与其他HCV抑制剂联合使用的用途。
• Discovery of 1-((2<i>R</i>,4a<i>R</i>,6<i>R</i>,7<i>R</i>,7a<i>R</i>)-2-Isopropoxy-2-oxidodihydro-4<i>H</i>,6<i>H</i>-spiro[furo[3,2-<i>d</i>][1,3,2]dioxaphosphinine-7,2′-oxetan]-6-yl)pyrimidine-2,4(1<i>H</i>,3<i>H</i>)-dione (JNJ-54257099), a 3′-5′-Cyclic Phosphate Ester Prodrug of 2′-Deoxy-2′-Spirooxetane Uridine Triphosphate Useful for HCV Inhibition
  作者：Tim H. M. Jonckers、Abdellah Tahri、Leen Vijgen、Jan Martin Berke、Sophie Lachau-Durand、Bart Stoops、Jan Snoeys、Laurent Leclercq、Lotke Tambuyzer、Tse-I Lin、Kenny Simmen、Pierre Raboisson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00382

  日期：2016.6.23

  was found to be CYP3A4-dependent. In contrast, in vitro incubation of 9 in primary human hepatocytes as well as pharmacokinetic evaluation thereof in different preclinical species reveals the formation of substantial levels of 2′-deoxy-2′-spirooxetane uridine triphosphate (8), a potent inhibitor of the HCV NS5B polymerase. Overall, it was found that 9 displays a superior profile compared to its phosphoramidate

  JNJ-54257099 ( 9 ) 是一种新型环状磷酸酯衍生物，属于 2'-deoxy-2'-spirooxetane 尿苷核苷酸前药，已知为 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的抑制剂。在 Huh-7 HCV 基因型 (GT) 1b 含有复制子的细胞系9中没有任何抗 HCV 活性，这是由于前药代谢效率低下的观察结果，而前药代谢被发现是 CYP3A4 依赖性的。相比之下，9在人原代肝细胞中的体外培养以及在不同临床前物种中的药代动力学评估揭示了大量 2'-deoxy-2'-spirooxetane 尿苷三磷酸的形成 ( 8)，一种有效的 HCV NS5B 聚合酶抑制剂。总体而言，发现9与其之前描述的其氨基磷酸酯前药类似物（例如，4）相比显示出优越的特征。特别令人感兴趣的是在 HCV 感染（GT1a 和 GT3a）人肝细胞嵌合小鼠口服给药9 7 天后观察到的 HCV
• URACYL SPIROOXETANE NUCLEOSIDES
  申请人：Janssen R&D Ireland

  公开号：US20150141365A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of the formula I: including any possible stereoisomers thereof, wherein R 9 has the meaning as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The present invention also relates to processes for preparing said compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use, alone or in combination with other HCV inhibitors, in HCV therapy.

  本发明涉及一般式I的化合物，包括其任何可能的立体异构体，其中R9具有如下所定义的含义，或其药学上可接受的盐或溶剂。本发明还涉及制备上述化合物的方法，包含它们的制药组合物以及它们在HCV治疗中的使用，单独或与其他HCV抑制剂结合使用。
• Use of 2′-Spirocyclic Ethers in HCV Nucleoside Design
  作者：Jinfa Du、Byoung-Kwon Chun、Ralph T. Mosley、Shalini Bansal、Haiying Bao、Christine Espiritu、Angela M. Lam、Eisuke Murakami、Congrong Niu、Holly M. Micolochick Steuer、Phillip A. Furman、Michael J. Sofia

  DOI：10.1021/jm401224y

  日期：2014.3.13

  Conformationally restricted 2'-spironucleosides and their prodrugs were synthesized as potential anti-HCV agents. Although the replicon activity of the new agents containing pyrimidine bases was modest, the triphosphate of a 2'-oxetane cytidine analogue demonstrated potent intrinsic biochemical activity against the NS5B polymerase, with IC50 = 8.48 mu M. Activity against NS5B bearing the S282T mutation was reduced. Phosphoramidate prodrugs of a 2'-oxetane 2-amino-6-O-methylpurine nucleoside demonstrated potent anti-HCV activity in vitro, and the corresponding triphosphate retained similar potent activity against both wild-type and S282T HCV NS5B polymerase.