3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid phenylmethyl ester trifluoroacidic acid | 1532561-29-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid phenylmethyl ester trifluoroacidic acid
• CAS: 1532561-29-7
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₁₄H₁₈N₂O₂
• 分子量: 360.333
• InChiKey: HQURFJIZFGICKN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.39
• 重原子数：
  25.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  78.87
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid phenylmethyl ester trifluoroacidic acid 在 四(三苯基膦)钯 、 palladium 10% on activated carbon 、 chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-i-propoxy-1,1'-biphenyl)(2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium 、 氢气 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 20.0~120.0 ℃ 、303.99 kPa 条件下， 反应 14.0h， 生成 2-(6-amino-5-(8-(2-(piperidin-4-yloxy)pyridin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyridazin-3-yl)phenol trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  靶向 BRM (SMARCA2) 的 PROTAC 比 BRG1 (SMARCA4) 具有选择性体内降解作用，并且在 BRG1 突变异种移植肿瘤模型中具有活性

  摘要：

  描述了在基于 SW1573 细胞的实验中有效降解 BRM 蛋白（也称为 SMARCA2）的 VHL 结合蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的鉴定。这些分子对 BRM 的降解选择性比密切相关的旁系同源蛋白 BRG1 (SMARCA4) 高 10 至 100 倍。它们还选择性地损害 H1944“BRG1 突变”NSCLC 细胞系的增殖，该细胞系缺乏功能性 BRG1 蛋白，因此与野生型 Calu6 细胞系相比，其生长高度依赖于 BRM。使用一组化合物进行的体内实验鉴定出 PROTAC 能够有效且选择性地降解 Calu6 和/或 HCC2302 BRG1 突变 NSCLC 异种移植模型中的 BRM，并且还在后一个系统中提供抗肿瘤功效。随后的 PK/PD 分析确定需要实现强 BRM 降解 (>95%)，以便在体内触发有意义的抗肿瘤活性。与 BRM 控制转录的两个基因（ PLAU和KRT80 ）相关的

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01781
• 作为产物：
  描述：

  8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid phenylmethyl ester trifluoroacidic acid
  参考文献：
  名称：

  靶向 BRM (SMARCA2) 的 PROTAC 比 BRG1 (SMARCA4) 具有选择性体内降解作用，并且在 BRG1 突变异种移植肿瘤模型中具有活性

  摘要：

  描述了在基于 SW1573 细胞的实验中有效降解 BRM 蛋白（也称为 SMARCA2）的 VHL 结合蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的鉴定。这些分子对 BRM 的降解选择性比密切相关的旁系同源蛋白 BRG1 (SMARCA4) 高 10 至 100 倍。它们还选择性地损害 H1944“BRG1 突变”NSCLC 细胞系的增殖，该细胞系缺乏功能性 BRG1 蛋白，因此与野生型 Calu6 细胞系相比，其生长高度依赖于 BRM。使用一组化合物进行的体内实验鉴定出 PROTAC 能够有效且选择性地降解 Calu6 和/或 HCC2302 BRG1 突变 NSCLC 异种移植模型中的 BRM，并且还在后一个系统中提供抗肿瘤功效。随后的 PK/PD 分析确定需要实现强 BRM 降解 (>95%)，以便在体内触发有意义的抗肿瘤活性。与 BRM 控制转录的两个基因（ PLAU和KRT80 ）相关的

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01781

文献信息

• Discovery and Preclinical Characterization of the Cyclopropylindolobenzazepine BMS-791325, A Potent Allosteric Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase
  作者：Robert G. Gentles、Min Ding、John A. Bender、Carl P. Bergstrom、Katharine Grant-Young、Piyasena Hewawasam、Thomas Hudyma、Scott Martin、Andrew Nickel、Alicia Regueiro-Ren、Yong Tu、Zhong Yang、Kap-Sun Yeung、Xiaofan Zheng、Sam Chao、Jung-Hui Sun、Brett R. Beno、Daniel M. Camac、Chong-Hwan Chang、Mian Gao、Paul E. Morin、Steven Sheriff、Jeff Tredup、John Wan、Mark R. Witmer、Dianlin Xie、Umesh Hanumegowda、Jay Knipe、Kathy Mosure、Kenneth S. Santone、Dawn D. Parker、Xiaoliang Zhuo、Julie Lemm、Mengping Liu、Lenore Pelosi、Karen Rigat、Stacey Voss、Yi Wang、Ying-Kai Wang、Richard J. Colonno、Min Gao、Susan B. Roberts、Qi Gao、Alicia Ng、Nicholas A Meanwell、John F. Kadow

  DOI：10.1021/jm4016894

  日期：2014.3.13

  Described herein are structure-activity relationship studies that resulted in the optimization of the activity of members of a class of cyclopropyl-fused indolobenzazepine HCV NS5B polymerase inhibitors. Subsequent iterations of analogue design and syntheses successfully addressed off-target activities, most notably human pregnane X receptor (hPXR) transactivation, and led to significant improvements in the physicochemical properties of lead compounds. Those analogues exhibiting improved solubility and membrane permeability were shown to have notably enhanced pharmacokinetic profiles. Additionally, a series of alkyl bridged piperazine carboxamides was identified as being of particular interest, and from which the compound BMS-791325 (2) was found to have distinguishing antiviral, safety, and pharmacokinetic properties that resulted in its selection for clinical evaluation.