(R)-N-(1-((3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanamide | 1353348-31-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: (R)-N-(1-((3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanamide
• 英文别名: (4R)-N-(1-((3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-4-((3R,5S,7R,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanamide
• CAS: 1353348-31-8
• 化学式: C₃₃H₅₁N₃O₉
• 分子量: 633.783
• InChiKey: FEULGNXDIBKTOI-AVSMCBHMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.17
• 重原子数：
  45.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  194.6
• 氢给体数：
  7.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  胆酸 、 阿糖胞苷 在 三乙胺 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.75h， 以78%的产率得到(R)-N-(1-((3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  靶向转运蛋白的胆酸-阿糖胞苷偶联物可改善口服吸收。

  摘要：

  阿糖胞苷由于其快速脱氨基和差的膜渗透性而具有差的口服吸收。胆汁酸转运蛋白在肠上皮细胞和肝细胞中均高表达，并增加口服生物利用度，并研究阿糖胞苷在肝癌中的潜在应用，采用了一种识别转运蛋白的前药策略来设计和合成阿糖胞苷与胆酸（CA）的四种缀合物。 ，鹅去氧胆酸（CDCA），猪去氧胆酸（HDCA）和熊去氧胆酸（UDCA）。通过MTT分析评估了对HepG2细胞的抗癌活性，并在竞争性抑制实验中研究了胆汁酸转运蛋白在细胞转运过程中的作用。在大鼠血浆和肝匀浆中研究了这些结合物的体外和体内代谢稳定性。最后，在大鼠中进行了口服生物利用度研究。温育48小时后，所有胆酸-阿糖胞苷缀合物（40μM）均显示出对HepG2细胞有效的抗增殖活性（高达70％）。胆汁酸的加入可以显着降低这些缀合物的抗肿瘤活性。阿糖胞苷的N4-熊去氧胆酸结合物（化合物5）在体外表现出最佳的稳定性（t1 / 2 = 90min），体内阿糖胞苷的半衰期延长了3

  DOI：

  10.1016/j.ijpharm.2016.06.139

文献信息

• Novel liver-specific cholic acid-cytarabine conjugates with potent antitumor activities: Synthesis and biological characterization
  作者：Dan-qi Chen、Xin Wang、Lin Chen、Jin-xue He、Ze-hong Miao、Jing-kang Shen

  DOI：10.1038/aps.2011.7

  日期：2011.5

  Cytarabine is an efficient anticancer agent for acute myelogenous leukemia, but with short plasma half-life and rapid deamination to its inactive metabolite. The aim of this study was to design and synthesize novel cholic acid-cytarabine conjugates to improve its pharmacokinetic parameters. The in vitro stability of novel cholic acid-cytarabine conjugates was investigated in simulated gastric and intestinal fluid, mouse blood and liver homogenate using HPLC. The portacaval samples of the conjugates were examined in male Sprague-Dawley rats using LC/MS, and in vivo distribution was examined in male Kunming mice using LC/MS. Antitumor activities were tested in HL60 cells using MTT assay. Cholic acid-cytarabine compounds with four different linkers were designed and synthesized. All the four cholic acid-cytarabine conjugates could release cytarabine when incubated with the simulated gastric and intestinal fluid, mouse blood and liver homogenate. The conjugates 6, 12, and 16 were present in the portacaval samples, whereas the conjugate 7 was not detected. The conjugates 6 and 16 showed high specificity in targeting the liver (liver target index 34.9 and 16.3, respectively) and good absorption in vivo, as compared with cytarabine. In cytarabine-sensitive HL60 cells, the conjugates 6, 12, and 16 retained potent antitumor activities. Three novel cholic acid-cytarabine conjugates with good liver-targeting properties and absorption were obtained. Further optimization of the conjugates is needed in the future.

  阿糖胞苷是一种治疗急性髓性白血病的高效抗癌药物，但其血浆半衰期较短，并能迅速脱氨为非活性代谢物。本研究旨在设计和合成新型胆酸-卡他滨共轭物，以改善其药代动力学参数。采用高效液相色谱法研究了新型胆酸-卡他拉宾共轭物在模拟胃液、肠液、小鼠血液和肝匀浆中的体外稳定性。采用 LC/MS 方法检测了共轭物在雄性 Sprague-Dawley 大鼠体内的门腔样本，采用 LC/MS 方法检测了共轭物在雄性昆明小鼠体内的分布。采用 MTT 法检测了 HL60 细胞的抗肿瘤活性。设计并合成了具有四种不同连接体的胆酸-卡他滨化合物。所有四种胆酸-阿糖胞苷共轭物在与模拟胃液、肠液、小鼠血液和肝匀浆培养时都能释放阿糖胞苷。共轭物 6、12 和 16 出现在门静脉样本中，而共轭物 7 则未检测到。与阿糖胞苷相比，共轭物 6 和 16 在靶向肝脏方面表现出高度特异性（肝脏靶向指数分别为 34.9 和 16.3）和良好的体内吸收性。在对阿糖胞苷敏感的 HL60 细胞中，共轭物 6、12 和 16 仍具有很强的抗肿瘤活性。我们获得了三种新型胆酸-阿糖胞苷共轭物，它们具有良好的肝脏靶向性和吸收性。未来需要进一步优化这些共轭物。