5-hydroxy-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide | 1354790-50-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-hydroxy-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
• 英文别名: 5-methyl-3-oxo-2-(pyridin-2-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide
• CAS: 1354790-50-3
• 化学式: C₁₇H₁₃F₃N₄O₂
• 分子量: 362.311
• InChiKey: RBLBGSNREAPGDC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.55
• 重原子数：
  26.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  80.04
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-肼吡啶 在 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 75.0h， 生成 5-hydroxy-3-methyl-1-(pyridin-2-yl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  吡唑基-嘧啶酮通过金属螯合抑制人溶质载体蛋白SLC11A2（hDMT1）的功能

  摘要：

  溶质载体蛋白（SLC）控制离子和分子穿过生物膜的通量，代表了新兴的一类药物靶标。SLC11A2（hDMT1）介导肠道铁的吸收，其抑制作用可能用于治疗铁超负荷疾病，例如遗传性血色素沉着病。在这里我们报告了微摩尔（IC 50= 1.1μM）通过非竞争机制作用的过表达hDMT1的HEK293细胞中放射性标记铁摄取的吡唑基-嘧啶酮抑制剂，但不影响转运蛋白的电生理特性。等温滴定量热法，与钙黄绿素的竞争，放射性铁的诱导沉淀以及无关铁转运蛋白SLC39A8（hZIP8）的交叉抑制表明抑制作用是由金属螯合介导的。在ChEMBL中绘制成千上万的吡唑并嘧啶酮和类似的2,2'-二氮杂双芳基的化学空间图表明，其报道的活性可能部分反映了金属螯合。泛分析干扰化合物（PAINS）中未列出此类金属螯合基团，但在处理SLC时应进行检查。

  DOI：

  10.1039/d0md00085j

文献信息

• DMT1 Inhibitors Kill Cancer Stem Cells by Blocking Lysosomal Iron Translocation
  作者：Andreea L. Turcu、Antoine Versini、Nadjib Khene、Christine Gaillet、Tatiana Cañeque、Sebastian Müller、Raphaël Rodriguez

  DOI：10.1002/chem.202000159

  日期：2020.6.10

  (DMT1) have been identified that selectively target CSC by blocking lysosomal iron translocation. This leads to lysosomal iron accumulation, production of reactive oxygen species and cell death with features of ferroptosis. DMT1 inhibitors selectively target CSC in primary cancer cells and circulating tumor cells, demonstrating the physiological relevance of this strategy. Taken together, this opens up opportunities

  癌症干细胞（CSC）构成实体肿瘤中的细胞亚群，负责对常规化学疗法，转移和癌症复发的抵抗力。天然产物沙利霉素可通过与溶酶体铁直接相互作用，利用CSC中铁稳态的上调来选择性地靶向该细胞生态位。在这里，已经确定了二价金属转运蛋白1（DMT1）的抑制剂可通过阻断溶酶体铁转运来选择性靶向CSC。这导致溶酶体铁的积累，活性氧的产生以及具有肥大病特征的细胞死亡。DMT1抑制剂在原发性癌细胞和循环肿瘤细胞中选择性靶向CSC，证明了该策略的生理相关性。综上所述，这为解决未满足的抗癌治疗需求提供了机会。
• Synthesis and biological evaluation of substituted pyrazoles as blockers of divalent metal transporter 1 (DMT1)
  作者：Jay A. Cadieux、Zaihui Zhang、Maryanne Mattice、Alison Brownlie-Cutts、Jianmin Fu、Laszlo G. Ratkay、Rainbow Kwan、Jay Thompson、Joseph Sanghara、Jing Zhong、Y. Paul Goldberg

  DOI：10.1016/j.bmcl.2011.11.069

  日期：2012.1

  Three distinct series of substituted pyrazole blockers of divalent metal transporter 1 (DMT1) were elaborated from the high-throughput screening pyrazolone hit 1. Preliminary hit-to-lead efforts revealed a preference for electron-withdrawing substituents in the 4-amido-5-hydroxypyrazole series 6a-l. In turn, this preference was more pronounced in a series of 4-aryl-5-hydroxypyrazoles 8a-j. The representative analogs 6f and 12f were found to be efficacious in a rodent model of acute iron hyperabsorption. These three series represent promising starting points for lead optimization efforts aimed at the discovery of DMT1 blockers as iron overload therapeutics. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.