4-((5-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-3-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-4,4-difluorotetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid | 1563187-52-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 4-((5-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-3-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-4,4-difluorotetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid
• 英文别名: 4-(((2R,3R,5R)-5-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-3-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-4,4-difluorotetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid；4-N-BOC-3'-O-BOC-gemcitabine-5'-succinate；di-Boc gemcitabine succinate；4-[[(2R,3R,5R)-4,4-difluoro-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-oxopyrimidin-1-yl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]oxolan-2-yl]methoxy]-4-oxobutanoic acid
• CAS: 1563187-52-9
• 化学式: C₂₃H₃₁F₂N₃O₁₁
• 分子量: 563.509
• InChiKey: WSHHZWISHPVJCW-CSMYWGQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.85
• 重原子数：
  39.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  181.58
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  12.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((5-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-3-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-4,4-difluorotetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid 在 N,N'-羰基二咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 氯仿 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 bis(gemcitabine-5'-succinate)phosphatidylcholine
  参考文献：
  名称：

  一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物 及应用

  摘要：

  本发明公开了一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用。药物组合物为亲水性药物的磷脂化合物或亲水性药物的磷脂化合物和药效学上可接受的载体的组合药物组合物，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂。该药物组合物是亲水性药物的磷脂化合物或亲水性药物的磷脂化合物和助剂制成的脂质体纳米颗粒，粒径10‑1000纳米。该亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤等的高效治疗。

  公开号：

  CN105288648B
• 作为产物：
  描述：

  吉西他滨 在 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 124.0h， 生成 4-((5-(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-3-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-4,4-difluorotetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  靶向胰腺导管腺癌的阿片类生长因子生物共轭物的设计、合成和抗肿瘤评价

  摘要：

  胰腺导管腺癌（PDAC）具有高致死率和有限的有效药物治疗，提出了严峻的挑战。其较高的转移潜力使预后进一步复杂化。由于当前化疗药物的显着毒性，[Met5]-脑啡肽（称为阿片生长因子（OGF））等化合物已出现在肿瘤临床试验中。 OGF 是一种与 OGF 受体 (OGFr) 相互作用的内源性肽，在抑制各种癌症类型的细胞增殖中发挥着至关重要的作用。这项体外研究探讨了新合成的 OGF 生物缀合物与经典化疗药物吉西他滨 (OGF-Gem) 协同作用的潜在抗癌功效。该研究深入评估了 OGF-Gem 缀合物对细胞增殖抑制、细胞周期调节、细胞衰老诱导和细胞凋亡的影响。此外，通过使用光聚集计对血小板和 AsPC-1 细胞进行评估，证明了 OGF-Gem 缀合物的抗转移潜力。总之，本文在 2D 和 3D 模型中展示了创新的 OGF-Gem 缀合物对胰腺癌细胞的细胞毒性影响。我们强调了 OGF-Gem 缀合物和单独的

  DOI：

  10.3390/pharmaceutics16020283

文献信息

• [EN] ANTICANCER AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：YISSUM RES DEV CO OF HEBREW UNIV JERUSALEM LTD

  公开号：WO2021024256A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  The invention generally concerns a method for conjugating an active material to a Pt complex.

  这项发明通常涉及一种将活性材料与铂配合物结合的方法。
• Expanding the Arsenal of Pt ^IV Anticancer Agents: Multi‐action Pt ^IV Anticancer Agents with Bioactive Ligands Possessing a Hydroxy Functional Group
  作者：Thirumal Yempala、Tomer Babu、Subhendu Karmakar、Alina Nemirovski、Maisaloon Ishan、Valentina Gandin、Dan Gibson

  DOI：10.1002/anie.201910014

  日期：2019.12.9

  prodrugs have bioactive ligands containing carboxylates. This is probably due to the ease of carboxylating the OH axial ligands and because following reduction, the active drug is released. A major challenge is to expand the arsenal of bioactive ligands to include those without carboxylates. We describe a general approach for synthesis of PtIV prodrugs that release drugs with OH groups. We linked the

  大多数多作用PtIV前药具有包含羧酸盐的生物活性配体。这可能是由于容易使OH轴向配体羧基化以及还原后释放了活性药物。一个主要的挑战是将生物活性配体的库扩展到包括没有羧酸盐的那些。我们描述了释放带有OH基团的药物的PtIV前药的合成的一般方法。我们通过碳酸盐桥将吉西他滨（GEM），紫杉醇（Tax）和雌莫司汀（EM）的OH基与顺铂的PtIV衍生物相连。还原后，轴向配体损失了CO2，迅速生成了活性药物。相反，琥珀酸酯连接的药物不容易释放游离药物。
• Development of bioactive gemcitabine-D-Lys6-GnRH prodrugs with linker-controllable drug release rate and enhanced biopharmaceutical profile
  作者：Nisar Sayyad、Eirinaios I. Vrettos、Theodoros Karampelas、Christos M. Chatzigiannis、Katerina Spyridaki、George Liapakis、Constantin Tamvakopoulos、Andreas G. Tzakos

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.01.041

  日期：2019.3

  GnRH receptor, we examined the peptide-drug conjugation approach. Our design hypothesis was driven by the impact that the linker unit could have on the peptide-drug conjugate efficacy. Along these lines, in order to exploit the potential to manipulate the potency of gemcitabine through altering the linker unit we constructed three different novel peptide-drug conjugates assembled of gemcitabine, the

  肽-药物缀合物已经作为增强药物的靶向和药代动力学特征的有效方法而出现。但是，尚未深入探讨/利用链接器单元的影响。吉西他滨（dFdC）是用于抗多种实体瘤的抗癌药。尽管吉西他滨具有强效功效，但其主要受其非特异性毒性，缺乏靶向性和快速代谢失活的影响。为了最小化这些限制并使其靶向过表达GnRH受体的肿瘤，我们研究了肽-药物结合方法。我们的设计假设是由接头单元可能对肽-药物偶联物功效产生的影响所驱动的。沿着这些思路，6 -GnRH和修饰的接头构建基块。具体而言，对连接基进行了雕刻，以允许缓慢释放药物（利用氨基甲酸酯键）或允许快速解离（使用酰胺键和酯键）。值得注意的是，与天然肽配体D-Lys 6 -GnRH相比，新的类似物对GnRH受体（GnRH-R）具有高达95.5倍的增强结合亲和力。另外，在四种不同的癌细胞系中评估了它们的体外细胞毒性。在代表性细胞系中研究了它们的细胞摄取，吉西他滨的释放以及吉西他
• [EN] SONODYNAMIC THERAPY<br/>[FR] THÉRAPIE SONODYNAMIQUE
  申请人：CALLAN JOHN

  公开号：WO2020249953A1

  公开（公告）日：2020-12-17

  The invention provides a method of preparing a microbubble covalently attached to at least one therapeutic agent which comprises: (i) providing a lipid (e.g. a phospholipid) capable of forming a microbubble; covalently linking at least one therapeutic agent to said lipid to produce a functionalised lipid; and preparing a microbubble from said functionalised lipid. Microbubble-therapeutic agent complexes which comprise a microbubble shell formed from a plurality of lipids (e.g. phospholipids) in which at least a proportion of the lipids are covalently linked to at least one therapeutic agent are also provided. Examples of therapeutic agents which may be attached to the microbubble include chemotherapeutic agents and sonosensitising agents. The complexes find use in methods of sonodynamic therapy and, in particular, in methods of combined sonodynamic therapy and chemotherapy.

  该发明提供了一种制备与至少一种治疗剂共价连接的微泡的方法，该方法包括：提供一种能够形成微泡的脂质（例如磷脂）；将至少一种治疗剂共价连接到所述脂质以产生功能化脂质；以及从所述功能化脂质制备微泡。还提供了包含由多个脂质（例如磷脂）形成的微泡壳的微泡-治疗剂复合物，其中至少一部分脂质共价连接到至少一种治疗剂。可能连接到微泡的治疗剂的例子包括化疗药物和声敏化剂。这些复合物在声动力治疗方法中找到了用途，特别是在结合声动力治疗和化疗的方法中。
• Multitargeting Prodrugs that Release Oxaliplatin, Doxorubicin and Gemcitabine are Potent Inhibitors of Tumor Growth and Effective Inducers of Immunogenic Cell Death
  作者：Amrita Sarkar、Vojtech Novohradsky、Moumita Maji、Tomer Babu、Lenka Markova、Hana Kostrhunova、Jana Kasparkova、Valentina Gandin、Viktor Brabec、Dan Gibson

  DOI：10.1002/anie.202310774

  日期：2023.10.16

  A multitargeting prodrug (2) that releases gemcitabine, oxaliplatin, and doxorubicin in their active form in cancer cells is a potent cytotoxic agent with nM IC_50s; it is highly selective to cancer cells with mean selectivity indices to human (136) and murine (320) cancer cells. It effectively induces release of DAMPs (CALR, ATP & HMGB1) in CT26 cells facilitating more efficient phagocytosis by J774 macrophages than the FDA drugs or their co‐administration. The viability of CT26 cells co‐cultured with J774 macrophages and treated with 2 was reduced by 32 % compared to the non‐treated cells, suggesting a synergistic antiproliferative effect between the chemical and immune reactions. 2 inhibited in vivo tumor growth in two murine models (LLC and CT26) better than the FDA drugs or their co‐administration with significantly lower body weight loss. Mice inoculated with CT26 cells treated with 2 showed slightly better tumor free survival than doxorubicin.

  摘要 一种多靶点原药（2）能以其活性形式在癌细胞中释放吉西他滨、奥沙利铂和多柔比星，是一种有效的细胞毒药物，其 IC50 为 nM；它对癌细胞具有高度选择性，对人（136）和鼠（320）癌细胞具有平均选择性指数。它能有效诱导 CT26 细胞释放 DAMPs（CALR、ATP & 和 HMGB1），从而促进 J774 巨噬细胞更有效地吞噬细胞。与 J774 巨噬细胞共同培养的 CT26 细胞经 2 处理后，其存活率比未处理的细胞降低了 32%，这表明化学反应和免疫反应之间存在协同抗增殖效应。在两种小鼠模型（LLC 和 CT26）中，2 对体内肿瘤生长的抑制效果优于 FDA 药物或它们的联合用药，而且体重下降明显。用 2 处理过的 CT26 细胞接种小鼠的无瘤存活率略高于多柔比星。