N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-4-methylbenzenesulfonamide | 1519060-68-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-4-methylbenzenesulfonamide
• 英文别名: 4-N-(p-toluenesulfonyl)-2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine；4-N-(p-toluenosulfonyl)-2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine；4-N-tosylgemcitabine
• CAS: 1519060-68-4
• 化学式: C₁₆H₁₇F₂N₃O₆S
• 分子量: 417.39
• InChiKey: IYFMEBPLKLHMQA-MRVWCRGKSA-N

物化性质

• 沸点：
  614.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.24
• 重原子数：
  28.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  130.75
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-4-methylbenzenesulfonamide 在 2,6-二甲基吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 ammonium cerium (IV) nitrate 、 二乙胺基三氟化硫 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 191.5h， 生成 4-N-(11-fluoroundecanyl)-3',5'-di-O-benzoyl-2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine
  参考文献：
  名称：

  4-N-烷酰基和 4-N-烷基吉西他滨类似物的合成和细胞生长抑制评估

  摘要：

  吉西他滨与官能羧酸（C9-C13）或4-反应的耦合Ñ -tosylgemcitabine与相应的，得到的烷基胺4- ñ -烷酰基和4- Ñ烷基吉西他滨衍生物。在与18 F 标记方案兼容的条件下，烷基链上具有末端羟基的类似物被有效氟化。4- N-烷酰基吉西他滨在低纳摩尔范围内对一组肿瘤细胞系显示出有效的细胞抑制活性，而4- N-烷基吉西他滨的细胞毒性在低微摩尔范围内。4- N的细胞毒性-烷酰基吉西他滨类似物在 2'-脱氧胞苷激酶 (dCK) 缺陷型 CEM/dCK -细胞系中降低了大约 2 个数量级，而 4- N -烷基吉西他滨的细胞毒性仅低 2-5 倍。这些化合物都不能作为细胞溶质 dCK 的有效底物；因此，4- N-烷酰基类似物需要首先转化为吉西他滨以显示显着的细胞抑制潜力，而4- N-烷基衍生物获得适度的活性而没有可测量的转化为吉西他滨。

  DOI：

  10.1021/jm401586a
• 作为产物：
  描述：

  吉西他滨 在 吡啶 、 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 45.5h， 生成 N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)-4-methylbenzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  含有甲基三唑或酯-甲基三唑接头的新型吉西他滨-核苷类似物二聚体的合成及体外抗癌活性。

  摘要：

  使用“点击”化学方法合成了两个系列的新型吉西他滨-核苷类似物二聚体。在第一系列二聚体（的21 - 30），该核苷单位用一个稳定的连接methyltriazole 4 Ñ -3'（或5'）ç接头，而第二系列（31 - 40）配有一个可裂解的酯，methyltriazole 4 N -3'（或5'）C接头。Dimers 21 – 40使用磺基罗丹明，对五种人类癌细胞系（例如宫颈癌（HeLa），鼻咽癌（KB），肺脏（A549），脑（U87），肝脏（HepG2）和正常皮肤成纤维细胞系（HDF）的细胞毒性活性进行了评估。 B（SRB）分析。化合物29包括两个吉西他滨（DFDC）单元表现出最高的活性二聚体中21 - 30。在所有研究的癌细胞系中，化合物29的活性均高于dFdC。观察到的化合物活性的类似的命令25，28，和30。化合物39显示出合成的所有二聚体中最好的活性，包括两个具有可裂解接头的吉西他

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.08.003

文献信息

• The 4-N-acyl and 4-N-alkyl gemcitabine analogues with silicon-fluoride-acceptor: Application to 18F-Radiolabeling
  作者：Cesar Gonzalez、Andersson Sanchez、Jeffrey Collins、Ksenia Lisova、Jason T. Lee、R. Michael van Dam、M. Alejandro Barbieri、Cheppail Ramachandran、Stanislaw F. Wnuk

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.017

  日期：2018.3

  terminal alkyne or azido moiety. Reaction of 4-N-tosylgemcitabine with azidoalkyl amine provided 4-N-alkyl gemcitabine with a terminal azido group. Click reaction with silane building blocks afforded 4-N-alkanoyl or 4-N-alkyl gemcitabine analogues suitable for fluorination. RP-HPLC analysis indicated better chemical stability of 4-N-alkyl gemcitabine analogues versus 4-N-alkanoyl analogues in acidic

  使用肽偶联条件将吉西他滨与官能化的羧酸偶联，得到具有末端炔或叠氮基部分的4- N-烷酰基类似物。4- N-甲苯磺酰基吉西他滨与叠氮基烷基胺的反应提供了具有末端叠氮基的4- N-烷基吉西他滨。点击用，得到硅烷积木反应4- ñ -烷酰基或4- ñ -烷基吉西他滨的类似物适合于氟化。RP-HPLC分析表明4- N-烷基吉西他滨类似物在酸性水溶液条件下比4- N-烷酰基类似物更好的化学稳定性。4- N-烷酰基吉西他滨类似物显示出对L1210细胞系有效的细胞抑制活性，但4- N-烷基吉西他滨类似物的细胞毒性较低。然而，4- N-烷酰基和4- N-烷基类似物在HEK293细胞中具有相当的抗增殖活性。用Fluor 488-炔烃标记后，通过荧光显微镜观察，带有叠氮末端基团的4- N-烷基类似物位于HEK293细胞内。[ 18 F] 4 -N-烷基或烷酰基硅烷吉西他滨类似物已成功使用微型和常规的硅烷标记放射
• Quantification of fluorophore distribution and therapeutic response in matched in vivo and ex vivo pancreatic cancer model systems
  作者：Allison Solanki、Diana King、Guillaume Thibault、Lei Wang、Summer L. Gibbs

  DOI：10.1371/journal.pone.0229407

  日期：——

  Therapeutic resistance plagues cancer outcomes, challenging treatment particularly in aggressive disease. A unique method to decipher drug interactions with their targets and inform therapy is to employ fluorescence-based screening tools; however, to implement productive screening assays, adequate model systems must be developed. Patient-derived pancreatic cancer models (e.g., cell culture, patient-derived xenograft mouse models, and organoids) have been traditionally utilized to predict personalized therapeutic response. However, cost, long read out times and the inability to fully recapitulate the tumor microenvironment have rendered most models incompatible with clinical decision making for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients. Tumor explant cultures, where patient tissue can be kept viable for up to weeks, have garnered interest as a platform for delivering personalized therapeutic prediction on a clinically relevant timeline. To fully explore this ex vivo platform, a series of studies were completed to quantitatively compare in vivo models with tumor explants, examining gemcitabine therapeutic efficacy, small molecule uptake and drug-target engagement using a novel fluorescently-labeled gemcitabine conjugate. This initial work shows promise for patient-specific therapeutic selection, where tumor explant drug distribution and response recapitulated the in vivo behavior and could provide a valuable platform for understanding mechanisms of therapeutic response and resistance.

  治疗抵抗严重影响癌症预后，尤其对侵袭性疾病的治疗构成挑战。解析药物与其靶点之间相互作用并指导治疗的一种独特方法是采用基于荧光的筛选工具；然而，要实施有效的筛选实验，必须开发适当的模型系统。传统上，患者来源的胰腺癌模型（例如，细胞培养、患者来源的异种移植小鼠模型和类器官）被用于预测个性化的治疗反应。然而，高成本、较长的读取时间以及无法完全重现肿瘤微环境使大多数模型与胰腺导管腺癌（PDAC）患者的临床决策不兼容。肿瘤移植培养能够使患者组织活细胞存活数周，因此引起了作为在临床相关时间框架内提供个性化治疗预测的平台的兴趣。为了充分探索这一体外平台，完成了一系列研究，以定量比较体内模型与肿瘤移植，检测吉西他滨的治疗效果、小分子摄取和药物-靶点结合，采用一种新型荧光标记的吉西他滨结合物。这项初步工作为患者特异性的治疗选择展示了前景，其中肿瘤移植的药物分布和反应重现了体内行为，并可能为理解治疗反应和抵抗机制提供宝贵的平台。
• 4-N-Alkanoyl and 4-N-alkyl gemcitabine analogues with NOTA chelators for 68-gallium labelling
  作者：Jesse Pulido、Maria de Cabrera、Adam J. Sobczak、Alejandro Amor-Coarasa、Anthony J. McGoron、Stanislaw F. Wnuk

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.10.007

  日期：2018.11

  with excess of gallium(III) chloride (GaCl3) (0.6 N AcONa/H2O, pH = 9.3) over 15 min gave gallium 4-N-alkylgemcitabine-NOTA complex which was characterized by HRMS. Analogous [68Ga]-complexation of 4-N-alkylgemcitabine-NOTA conjugate proceeded with high labeling efficiency (94%–96%) with the radioligand almost exclusively found in the aqueous layer (∼95%). The high polarity of the gallium 4-N-alkylgemctiabine-NOTA

  的4-共轭ñ - （3- aminopropanyl）-2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷与2-（p -isothiocyanatobenzyl）-1,4,7-三氮杂-1,4,7-三乙酸在环境温度下于0.1 M Na 2 CO 3缓冲液（pH 11）中的（SCN-Bn-NOTA）配体提供了4- N-烷基吉西他滨-NOTA螯合剂。将后者与过量的氯化镓（III）（GaCl 3）（0.6 N AcONa / H 2 O，pH = 9.3）在15分钟内温育，得到4- N-烷基吉西他滨-NOTA镓复合物，其特征在于HRMS。4- N的类似[ 68 Ga]络合-烷基吉西他滨-NOTA偶联物的标记效率很高（94％–96％），而放射性配体几乎只存在于水层中（约95％）。4- N-烷基吉西他滨-NO镓镓的高极性导致BALB / c小鼠中68 Ga标记的放射性配体的快速肾脏清除。
• Gemcitabine analogues with 4-<i>N</i>-alkyl chain modified with fluoromethyl ketone group
  作者：Cesar Gonzalez、Maria de Cabrera、Stanislaw F. Wnuk

  DOI：10.1080/15257770.2018.1465186

  日期：2018.4.3

  the terminal double bond in the latter with OsO4/NMO afforded 4-N-(10,11-dihydroxyundecanyl) derivative. Regioselective sulfonation of primary hydroxyl followed by oxidation of secondary hydroxyl with Collin's reagent yielded desired β-keto sulfonate analogues 8 or 9. Subsequent displacement of the mesylate or tosylate group with KF in the presence of Kryptofix 2.2.2. or 18-crown-6 ether followed by

  图形摘要摘要已探索了具有亲脂性 4-N-烷基链的吉西他滨类似物，该链带有一个末端 β-酮磺酸盐部分，适用于与 18F-放射性标记相容的氟化。用 1-amino-10-undecene 置换受保护的 4-N-tosylgemcitabine 中的对甲苯磺酰氨基得到 4-N-(10-undecenyl)-3',5'-di-O-benzoyl-2'-deoxy-2' ,2'-二氟胞苷。后者中的末端双键用 OsO4/NMO 氧化得到 4-N-（10,11-二羟基十一烷基）衍生物。伯羟基的区域选择性磺化，然后用柯林试剂氧化仲羟基，产生所需的 β-酮磺酸盐类似物 8 或 9。随后在 Kryptofix 2.2.2 存在下用 KF 置换甲磺酸盐或甲苯磺酸盐基团。