nifurtimox | 39072-15-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 酶及辅酶类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃
• 英文名称: nifurtimox
• 英文别名: (E)-N-(3-methyl-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-(5-nitrofuran-2-yl)methanimine
• CAS: 39072-15-6；23256-30-6；39072-16-7
• 化学式: C₁₀H₁₃N₃O₅S
• 分子量: 287.296
• InChiKey: ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N

物化性质

• 熔点：
  177-183°C
• 沸点：
  550.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4716 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度≥13mg/mL
• 水溶性：
  0.158

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

尼夫替莫主要通过硝基还原酶酶代谢。已经鉴定出两种主要的无活性代谢物：M-4和M-6。M-4代谢物是尼夫替莫的半胱氨酸共轭物，而M-6可能是通过尼夫替莫酰肼部分的氢解脱裂形成的。在人体血浆中还鉴定出了其他一些次要的代谢物。

Nifurtimox is largely metabolized via nitroreductase enzymes. Two major inactive metabolites have been identified: M-4 and M-6. The M-4 metabolite is a cysteine conjugate of nifurtimox, while M-6 is likely formed by hydrolytic cleavage of the hydrazone moiety of nifurtimox. Other minor metabolites have also been identified in human plasma.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在多项前瞻性对照试验中，尼夫替莫克斯治疗并未与氨基转移酶或胆红素水平升高或临床上明显的肝损伤病例有关。自从尼夫替莫克斯被批准用于治疗美洲锥虫病以来，没有关于其使用导致肝损伤的个人报告。

In multiple prospective controlled trials, nifurtimox therapy was not associated with elevations in aminotransferase or bilirubin levels or with instances of clinically apparent liver injury. Since approval of nifurtimox for American trypanosomiasis, there have been no individual reports of liver injury associated with its use.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：有限的信息表明，母亲服用尼夫特莫克斯的剂量高达每日15毫克/千克不会对哺乳婴儿造成任何严重的不良影响。通过母乳水平和计算机模拟发现，仅通过母乳喂养的婴儿所接受的剂量远低于用于治疗新生儿查加斯病的剂量。其他作者认为，在使用尼夫特莫克斯期间，母乳喂养并非禁忌。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：刚果民主共和国的一组33名婴儿（喂养程度未说明）在母亲住院期间服用尼夫特莫克斯的同时进行母乳喂养。30位母亲服用了完整的30剂口服尼夫特莫克斯，剂量为每日15毫克/千克，并且所有人都接受了为期7天的14剂静脉注射的依氟鸟氨酸，剂量为每日400毫克/千克，用于治疗人类非洲锥虫病（睡眠病）。哺乳的母亲还服用了平均4种其他同时使用的药物，包括阿莫西林、环丙沙星、甲硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、阿司匹林和双氯芬酸（各有1名患者）；氢化可的松、盐酸异丙嗪和奎宁（各有2名患者）；左旋咪唑（6名患者）；磺胺多辛-乙胺嘧啶（8名患者）；氨基比林（13名患者）；对乙酰氨基酚（16名患者）；以及甲苯咪唑（17名患者）。在任何哺乳婴儿中均未报告严重不良事件。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited information indicates that maternal doses of nifurtimox up to 15 mg/kg daily produce do not cause any adverse serious effects in breastfed infants. Breastmilk levels and a computer simulation found that the dose that an exclusively breastfed infant would receive through breastmilk would be much less than the dose given to treat Chagas disease in newborn infants. Other authors consider that breastfeeding is not contraindicated during the use of nifurtimox. ◉ Effects in Breastfed Infants:A cohort of 33 infants who were breastfed (extent not stated) by hospitalized mothers taking nifurtimox was followed in the Democratic Republic of the Congo. Thirty mothers took a full course of 30 doses of oral nifurtimox 15 mg/kg daily and all received 14 doses of intravenous eflornithine 400 mg/kg daily for 7 days for human African trypanosomiasis. (sleeping sickness). Nursing mothers also took a median of 4 other concomitant medications, including amoxicillin, ciprofloxacin, metronidazole, trimethoprim-sulfamethoxazole, aspirin, and diclofenac (1 patient each); hydrocortisone, promethazine and quinine (2 patients each); levamisole (6 patients); sulfadoxine-pyrimethamine (8 patients); dipyrone (13 patients); acetaminophen (16 patients); and mebendazole (17 patients). No serious adverse events were reported in any of the breastfed infants. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

尼夫替莫血浆蛋白结合率大约为42%，主要与白蛋白结合。

The plasma protein binding of nifurtimox is approximately 42%. It is primarily bound to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

硝呋替莫的平均曲线下面积（AUC）估计在1676-2670微克·小时/升之间。一项针对健康志愿者的药代动力学研究显示，AUC为5430纳克·毫升^-1·小时。在成人随餐服用20毫克单剂量后，Cmax（最高血药浓度）在425-568微克/升之间（26-50%）。Tmax（达到最高血药浓度的时间）为4小时，在饭后服用后，范围从2小时到8小时。在一项针对健康志愿者的药代动力学研究中，血清浓度较低，可能是由于首次通过效应。

The average AUC of nifurtimox is estimated between 1676-2670 μg∙h/L. One pharmacokinetic study of healthy volunteers revealed an AUC of 5430 ng∙ml-1∙h. Cmax ranges between 425-568 μg/L (26–50%) after a single dose of 20 mg with food in adults. Tmax is 4 hours, ranging from 2 to 8 hours post-dose in the fed state. In a pharmacokinetic study of healthy volunteers, serum concentration was low, likely due to the first-pass effect.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在饱腹状态下，44%的剂量主要以代谢物的形式在尿液中回收。尚未研究尼夫替莫的粪便和胆汁排泄。

In the fed state, 44% of the dose was mainly recovered in the urine as metabolites. Fecal and biliary excretion of nifurtimox have not been studied.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

尼夫替莫克斯通过血脑屏障和胎盘。

Nifurtimox crosses the blood-brain barrier and the placenta.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

一项对尼夫妥木的研究揭示了其清除率为193.4升/小时。在没有肾衰竭的患者中，清除率为99.7升/小时。

One pharmacokinetic study of nifurtimox revealed a clearance of 193.4 l∙h^-1. In patients without renal failure; clearance was 99.7 l∙h^-1.

来源:DrugBank

制备方法与用途

硝呋替莫是目前几乎唯一的对这些病原体具有活性的化合物。其活性可能是基于对酶Trypanothione还原酶（一种特殊的锥虫酶）的抑制作用，而这种酶在其他原生动物病原体中并不存在。

硝呋替莫（nifurtimox）自20世纪70年代以来一直是治疗南美锥虫病（Chagas病）的主要药物。它是一种硝基杂环类化合物，在细胞内被还原成硝基阴离子自由基、过氧化氢和超氧化物自由基等活性氧（reactive oxygen species，ROS）。除了用于治疗南美锥虫病外，硝呋替莫和其他硝基呋喃化合物也能用于治疗癌症及由血管生成介导或引起的疾病。

Nifurtimox (BAY-2502) 是一种抗原虫剂。其靶点包括TrypanOSoma cruzi 的乳酸脱氢酶（LDH）。

体外研究表明，硝呋替莫影响了乳酸脱氢酶（LDH）的酶活性。为了区分这种效应是由于减少了LDH活性还是因为PDH激活导致的丙酮酸代谢改变，研究者在4小时后对50 µg/mL硝呋替莫处理后的酶活性进行了测定。与未处理对照组相比，LA-N-1、IMR-32、LS和SK-N-SH细胞的LDH活性显著降低（分别为P=0.005、P=0.009、P=0.0035和P=0.0065）。硝呋替莫降低了神经母细胞瘤细胞的存活率并诱导了细胞周期停滞及凋亡。通过一系列实验对4种不同类型的神经母细胞瘤细胞进行研究，结果显示24小时后所有细胞系在50 µg/mL浓度下的存活率平均为66%、63%、62%和75%，分别对应LA-N-1、IMR-32、LS和SK-N-SH。与未处理对照组相比，这种降低具有显著性（P<0.01），而与DMSO溶剂对照组相比也具有统计学意义（P<0.05）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯喹 、 nifurtimox 、 、 两性霉素B 生成 (2S)-2-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)octanamide
  参考文献：
  名称：

  NOVEL ANTI-PARASITIC COMPOUNDS

  摘要：

  一种新型结构类高度N-甲基化的线性脂肽化合物，适用于治疗寄生虫病。

  公开号：

  US20120108502A1

文献信息

• Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
  申请人：Zentaris GmbH

  公开号：EP1800684A1

  公开（公告）日：2007-06-27

  The present invention provides novel alkyl phospholipid derivatives that are useful for treating various diseases including tumors and/or pathophysiological conditions in mammals, preferably humans, that are caused by microorganisms, in particular fungi, protozoa, bacteria and/or viruses. Such alkyl phospholipids can be employed as single drugs or in the course of combination therapies, in particular for the treatment of leishmaniasis, trypanosomiasis and/or malaria.

  本发明提供了新型烷基磷脂衍生物，可用于治疗包括肿瘤和/或哺乳动物（尤其是人类）中由微生物，特别是真菌、原虫、细菌和/或病毒引起的各种疾病，这些烷基磷脂可作为单一药物或结合疗法的一部分，特别是用于治疗利什曼病、锥虫病和/或疟疾。
• Anti-parasitic compounds
  申请人：Linington Roger

  公开号：US08772247B2

  公开（公告）日：2014-07-08

  A novel structural class of highly N-methylated linear lipopeptide compounds useful for the treatment of parasitic disease.

  一种新型的高度N-甲基化的线性脂肽化合物结构类，适用于治疗寄生虫病。
• FURTHER NOVEL ANTI-PARASITIC COMPOUNDS
  申请人：Linington Roger

  公开号：US20140221276A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  A novel structural class of highly N-methylated linear lipopeptide compounds useful for the treatment of parasitic disease.

  一种新型的高度N-甲基化线性脂肽化合物结构类，可用于治疗寄生虫病。
• ANTI-TRYPANOSOME COMPOUNDS AND TREATMENTS
  申请人：Linington Roger

  公开号：US20160206680A1

  公开（公告）日：2016-07-21

  A novel structural class of highly N-methylated linear lipopeptide compounds useful for the treatment of parasitic disease.

  一种新型结构类高度N-甲基化的线性脂肽化合物，可用于治疗寄生虫病。
• Further novel anti-parasitic compounds
  申请人：Linington Roger

  公开号：US09321811B2

  公开（公告）日：2016-04-26

  A novel structural class of highly N-methylated linear lipopeptide compounds useful for the treatment of parasitic disease.

  一种新型结构类高度N-甲基化线性脂肽化合物，可用于治疗寄生虫病。