bepotastine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: bepotastine
• 英文别名: 4-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-ium-1-yl]butanoate
• 化学式: C₂₁H₂₅ClN₂O₃
• 分子量: 388.894
• InChiKey: YWGDOWXRIALTES-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  62.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

通过细胞色素P450酶的最小代谢

Minimal metabolism via CYP enzymes

来源:DrugBank

代谢

最小代谢通过CYP酶 消除途径：当给予2.5-40毫克贝他斯汀口服剂量时，75%-90%的剂量在24小时内以原形从尿液中排出。 半衰期：消除半衰期=2.5小时

Minimal metabolism via CYP enzymes Route of Elimination: When a oral dose of 2.5 - 40 mg bepotastine is given, 75%-90% of the dose was excreted unchanged in the urine by 24 hours. Half Life: Elimination half life = 2.5 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

由于抗原暴露引发的I型超敏反应级联，导致过敏性结膜炎的发生。抗原暴露后，结膜肥大细胞脱颗粒，并由于在结膜上形成互补的IgE交叉链接而释放组胺。由于组胺的释放，可以观察到如瘙痒等症状。贝波斯坦通过三种主要作用机制来缓解眼睛瘙痒。它是一种非镇静性的、选择性的组胺1（H1）受体拮抗剂，是一种肥大细胞稳定剂，并且它抑制嗜酸性粒细胞向发炎组织的迁移，以防止组织损伤和结膜过敏性炎症的恶化。

Because of a type 1 hypersensitivity reaction cascade that is triggered by antigen exposure, allergic conjunctivitis occurs. Allergen exposure is followed by conjunctival mast cell degranulation and histamine released as a result of the formation of complementary IgE cross-links on the conjunctiva. Due to the release of histamine, symptoms such as itching can be observed. Bepotastine works to relieve itchy eyes by three primary mechanisms of action. It is a non-sedating, selective antagonist of the histamine 1 (H1) receptor, a mast cell stabilizer, and it suppresses the migration of eosinophils into inflamed tissues to prevent tissue damage and worsening of allergic inflammation of the conjunctiva.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类无致癌性（未列入国际癌症研究机构IARC清单）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：没有报告在母亲使用bepotastine治疗期间母乳喂养的婴儿。由于眼部吸收有限，预计bepotastine不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。为了显著减少使用眼药水后到达母乳中的药物量，可以在眼角处对泪管施加压力1分钟或更长时间，然后用吸水纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，未找到关于bepotastine的相关已发布信息。在一项电话随访研究中，母亲报告有10%的婴儿在接触各种抗组胺药后出现烦躁和腹痛症状，1.6%的婴儿出现嗜睡。所有反应均无需医疗关注，且没有患者使用bepotastine。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：在非哺乳期妇女和产后早期妇女中，通过注射给予相对较高剂量的抗组胺药可以降低基础血清催乳素。然而，哺乳诱导的催乳素分泌不会受到产后母亲使用抗组胺药预处理的影响。在已建立泌乳的母亲中，催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。低剂量的眼部bepotastine不太可能对血清催乳素有相同的影响。

◉ Summary of Use during Lactation:There are no reports of infants breastfed during maternal therapy with bepotastine. Because absorption from the eye is limited, bepotastine would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. To substantially diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information on bepotastine was not found as of the revision date. In one telephone follow-up study, mothers reported irritability and colicky symptoms in 10% of infants exposed to various antihistamines and drowsiness was reported in 1.6% of infants. None of the reactions required medical attention and none of the patients were using bepotastine. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Antihistamines in relatively high doses given by injection can decrease basal serum prolactin in nonlactating women and in early postpartum women. However, suckling-induced prolactin secretion is not affected by antihistamine pretreatment of postpartum mothers. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed. Low ophthalmic doses of bepotastine are unlikely to have the same effect on serum prolactin.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

口服，眼科。单次剂量后的Tmax，眼科 = 1.2小时； Cmax，1.5%，眼科剂量 = 7.3 ± 1.9 ng/mL； 安装后24小时，贝泊斯汀的水平低于2 ng/mL的可量化限。眼科剂量形式的系统吸收最小。

Oral, Ophthalmic. Tmax, after single dose, opthalmic = 1.2 hours; Cmax, 1.5%, opthalmic dose = 7.3 ± 1.9 ng/mL; After 24 hours post-installation, levels of bepotastine are below quantifiable limit of 2 ng/mL. Minimal systemic absorption with opthalmic dosage form.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 蛋白质结合

10毫克口服剂量时，平均血浆蛋白结合率为55.4%。蛋白结合程度与血浆药物浓度无关。

55.4% mean plasma protein binding with 10 mg oral dose. Extent of protein binding is independent of plasma drug concentration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

单次给药后，眼部使用最大时间（Tmax）为1.2小时；眼部使用剂量1.5%时，最大浓度（Cmax）为7.3±1.9纳克/毫升；安装24小时后，贝泊斯汀的水平低于2纳克/毫升的可量化限值。眼部给药剂型系统吸收最小。

Tmax, after single dose, opthalmic = 1.2 hours; Cmax, 1.5%, opthalmic dose = 7.3 ±1.9 ng/mL; After 24 hours post-installation, levels of bepotastine are below quantifiable limit of 2 ng/mL. Minimal systemic absorption with opthalmic dosage form.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

当口服2.5-40毫克的苯扎司特时，24小时内75%-90%的剂量以原形从尿液中排出。

When a oral dose of 2.5 - 40 mg bepotastine is given, 75%-90% of the dose was excreted unchanged in the urine by 24 hours.

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-碘代丙烷 、 bepotastine 在 potassium fluoride 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 6.0h， 以90%的产率得到isopropyl 4-(4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法

  摘要：

  本发明属于药物技术领域，具体涉及4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯的合成方法。该方法以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物为原料进行反应合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸异丙酯。本发明提供的方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物原料易得，条件相对简单温和，合成方法稳定，收率高，该反应也不需要特殊的装置，仅需一步反应，操作简单，便于进行放大制备，适用于医药工业生产杂质标准品制备，对于控制产品的安全性、有效性和降低产品成本提升产品质量具有十分重要的意义。

  公开号：

  CN106146462A
• 作为产物：
  描述：

  (S)-bepotastine L-menthyl ester 以92的产率得到bepotastine
  参考文献：
  名称：

  METHOD OF SYNTHESIZING BEPOTASTINE OR BENZENESULFONIC ACID SALT THEREOF AND INTERMEDIATES USED THEREIN

  摘要：

  本发明涉及一种合成贝泊酮或其苯磺酸盐的新方法以及其中使用的新中间体。本发明使用L-α-羟基酸进行手性分辨，形成以下式（VII-1）所代表的化合物的L-α-羟基酸盐，从而高光学纯度地合成贝泊酮或其苯磺酸盐。

  公开号：

  US20140046068A1

文献信息

• PROCESS FOR PREPARING BEPOTASTINE AND INTERMEDIATES USED THEREIN
  申请人：Ha Tae Hee

  公开号：US20100168433A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  A process for stereospecific preparation of bepotastine of formula (I) and novel intermediates used therein having formulae (II) to (IV) are provided. The inventive process comprises subjecting (RS)-4-[(4-chlorophenyl)(2-pyridyl)methoxy]piperidine to a reaction with a 4-halobutanoic acid l-menthyl ester, halo being chloro, bromo or iodo, in an organic solvent in the presence of a base to produce (RS)-bepotastine l-menthyl ester of formula (II), conducting a reaction of the compound of formula (II) with N-benzyloxycarbonyl L-aspartic acid in an organic solvent to induce selective precipitation of bepotastine l-menthyl ester.N-benzyloxycarbonyl L-aspartate of formula (III), filtering the precipitates formed in step 2) to isolate the compound of formula (III), treating the compound of formula (III) with a base to liberate bepotastine l-menthyl ester of formula (IV), and hydrolyzing the compound of formula (IV) in the presence of a base. The inventive process can provide bepotastine having a high optical purity of not less than 99.5% in a high yield, and thus, is useful in the development of anti-histamines and anti-allergic agents.

  提供了一种用于立体特异性制备化学式(I)的倍他司汀以及在其中使用的具有化学式(II)至(IV)的新型中间体的方法。这种创新的方法包括将(RS)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶与一种有机溶剂中的碱反应，生成(RS)-倍他司汀l-薄荷酸薄荷酯化合物(II)，然后将化合物(II)与N-苄氧羰基L-天冬氨酸酸在有机溶剂中反应，诱导倍他司汀l-薄荷酸薄荷酯的选择性沉淀。将沉淀物在步骤2)中形成的化合物(III)进行过滤以分离出化合物(III)，然后用碱处理化合物(III)以释放倍他司汀l-薄荷酸薄荷酯化合物(IV)，最后在碱的存在下水解化合物(IV)。这种创新的方法可以提供具有99.5%以上高光学纯度且高收率的倍他司汀，因此在抗组胺药物和抗过敏药物的开发中非常有用。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF BEPOTASTINE AND ITS BESILATE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA FABRICATION DE BÉPOSTATINE ET DE SON SEL DE BÉSILATE
  申请人：METROCHEM API PVT LTD

  公开号：WO2019073486A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  The present invention discloses a process for preparation of Bepotastine and its Besilate salt of formula I with good yield and purity. The invention also describes a process for recycle and reuse of the Ethyl-4-hydroxy piperidine-1-carboxylate from the aqueous medium after isolating the 2-[(S)-(4-Chlorophenyl)(piperidin-4- yloxy)methyl]pyridine, for subsequent batches in the production of Ethyl 4-[(4- Chlorophenyl)(pyridin-2-yl)methoxy]piperidine-1-carboxylate. The invention further discloses novel intermediates, viz., 2-[Chloro(4- chlorophenyl)methyl]pyridine hydrochloride and bis2-[(S)-(4- Chlorophenyl)(piperidin-4-yloxy)methyl]pyridine} Dibenzoyl tartrate, useful in the preparation of Bepotastine and its Besilate salt.

  本发明揭示了一种制备Bepotastine及其Besilate盐的公式I的方法，具有良好的产率和纯度。该发明还描述了一种从水相介质中分离2-[(S)-(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶后回收和重复使用乙基-4-羟基哌啶-1-羧酸乙酯的方法，用于生产乙基4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶-1-羧酸乙酯的后续批次。该发明还揭示了新的中间体，即2-[氯(4-氯苯基)甲基]吡啶盐酸盐和双2-[(S)-(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶}草酸二苯甲酯，用于制备Bepotastine及其Besilate盐。
• Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical
  申请人：Ube Industries, Ltd.

  公开号：US04929618A1

  公开（公告）日：1990-05-29

  Disclosed is a compound represented by Formula (I): ##STR1## wherein Ar.sup.1, Ar.sup.2, n, A, B and Z are as defined in claims. Disclosed are also a process for preparing the compound and pharmaceutical compositions containing the compound. The compound has an antihistamic and antiallergic effect.

  揭示了一种由化学式（I）表示的化合物：##STR1## 其中Ar.sup.1、Ar.sup.2、n、A、B和Z如权利要求中所定义。还披露了一种制备该化合物的方法和含有该化合物的药物组合物。该化合物具有抗组胺和抗过敏作用。
• NOVEL CRYSTALLINE BEPOTASTINE METAL SALT HYDRATE, METHOD FOR PREPARING SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME
  申请人：Ha Tae Hee

  公开号：US20100137367A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  The present invention discloses a non-hygroscopic crystalline bepotastine metal salt hydrate, a method for preparing same, and a pharmaceutical composition comprising same for treating or preventing a histamine-mediated disease or an allergic disease.

  本发明揭示了一种非吸湿性结晶贝泊酮金属盐水合物，一种制备方法以及包含该物质的制药组合物，用于治疗或预防组胺介导的疾病或过敏性疾病。
• （４−ヒドロキシ）−１−ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法、及び該製造方法で得られる（４−ヒドロキシ）−１−ピペリジノブタン酸エチルエステルを用いた４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸の製造方法。
  申请人：株式会社トクヤマ

  公开号：JP2018024593A

  公开（公告）日：2018-02-15

  【課題】 本発明の目的は、（４−ヒドロキシ）−１−ピペリジノアルキル酸エチルエステルを安価な原料を用いて高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】 ４−ヒドロキシピリジンと、下記式（１）【化１】（式中Ｘはハロゲン原子、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、ａは１〜５の整数である）で示されるハロゲン化アルキルカルボン酸エステルとを触媒及び水素の存在下反応させて、下記式（２）【化２】（式中、Ｒおよびａは前記式（１）におけるものと同義である）で示されるピペリジノアルキルカルボン酸エステルを得ることを特徴とする、ピペリジノアルキルカルボン酸エステルの製造方法を提供する。【選択図】 なし

  【问题】本发明的目的是提供使用廉价原料高产率制造（4-羟基）-1-哌啶基烷基酸乙酯的方法。 【解决方案】将4-羟基吡啶和下式（1）【化1】（其中X是卤素原子，R是碳数1〜3的烷基，a是1〜5的整数）所示的卤代烷基羧酸酯在催化剂和氢气的存在下反应，得到下式（2）【化2】（其中R和a与上述式（1）相同）所示的哌啶基烷基羧酸酯，提供制备哌啶基烷基羧酸酯的方法。 【选定图】无