(S)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-((2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenyl)amino)pyrazin-2-(1H)-one | 1173435-64-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-((2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenyl)amino)pyrazin-2-(1H)-one
• 英文别名: BMS-665053；5-chloro-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-[2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)anilino]pyrazin-2-one
• CAS: 1173435-64-7
• 化学式: C₁₆H₁₄Cl₃F₂N₃O₂
• 分子量: 424.662
• InChiKey: NFRNVFLIULAQST-ZETCQYMHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  53.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

BMS-665053 是一种促肾上腺皮质激素释放因子 1 (CRF1) 受体拮抗剂，其 IC50 值为 1.0 nM。此外，BMS-665053 在人 Y-79 视网膜母细胞瘤细胞中能够有效抑制 CRF 刺激产生的环磷酸腺苷 (cAMP)，其 IC50 值为 4.9 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-((2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenyl)amino)pyrazin-2-(1H)-one 在 水 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 potassium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.59h， 生成 (((6-chloro-4-((S)-1-cyclopropylethyl)-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-yl)(2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenyl)carbamoyl)oxy)methyl L-valinate hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF1）受体拮抗剂BMS-665053的合成和评估，可改善口服生物利用度。

  摘要：

  制备了一系列含有亚甲基或（酰氧基）烷氧基连接基的苯并吡嗪酮1（BMS-665053）磷酸盐和酯基前药，并在大鼠药代动力学研究中进行了评估，目的是提高母体的口服生物利用度（1） 。与1相比，前药通常具有改善的水溶性和口服生物利用度。含有（酰氧基）烷氧基连接基的前药12相对于母体（1）​​具有最大的口服生物利用度改善，是母体的7倍。在大鼠药代动力学研究中增加（从5％到36％）。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.02.015
• 作为产物：
  描述：

  4-二氟甲氧基苯胺 在 盐酸 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 作用下， 以 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 19.5h， 生成 (S)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-((2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenyl)amino)pyrazin-2-(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  An Efficient, Direct Bis-ortho-chlorination of 4-(Difluoromethoxy)aniline and Its Application to the Synthesis of BMS-665053, a Potent and Selective Pyrazinone-Containing Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist

  摘要：

  An efficient scale-up synthesis of (S)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-(2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenylamino)-pyrazin-2(1H)-one, 1 (BMS-665053), is described. This new process features a one-step direct bis-orthochlorination of 4-(difluoromethoxy)aniline with HCl and H2O2, and a palladium-catalyzed coupling of 2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)aniline 2 and (S)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylethyl)pyrazin-2(1H)-one 3. The process was applied to the preparation of batches of 1 for preclinical toxicology studies.

  DOI：

  10.1021/op2003198

文献信息

• In Vitro Intrinsic Clearance-Based Optimization of <i>N</i>³-Phenylpyrazinones as Corticotropin-Releasing Factor-1 (CRF₁) Receptor Antagonists
  作者：Richard A. Hartz、Vijay T. Ahuja、Maria Rafalski、William D. Schmitz、Allison B. Brenner、Derek J. Denhart、Jonathan L. Ditta、Jeffrey A. Deskus、Eddy W. Yue、Argyrios G. Arvanitis、Snjezana Lelas、Yu-Wen Li、Thaddeus F. Molski、Harvey Wong、James E. Grace、Kimberley A. Lentz、Jianqing Li、Nicholas J. Lodge、Robert Zaczek、Andrew P. Combs、Richard E. Olson、Ronald J. Mattson、Joanne J. Bronson、John E. Macor

  DOI：10.1021/jm900302q

  日期：2009.7.23

  identified as potent and orally active corticotropin-releasing factor-1 (CRF1) receptor antagonists. Selected compounds proved efficacious in an anxiety model in rats; however, pharmacokinetic properties were not optimal. In this article, we describe an in vitro intrinsic clearance-based approach to the optimization of pyrazinone-based CRF1 receptor antagonists wherein sites of metabolism were identified

  一系列基于吡嗪酮的杂环被鉴定为有效的和口服活性的促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂。所选择的化合物在大鼠焦虑模型中证明是有效的。但是，药代动力学特性不是最佳的。在本文中，我们描述了一种基于体外固有清除率的方法，用于优化基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂，其中通过与人肝微粒体孵育来确定代谢位点。发现通过在代谢的主要位点掺入适当的取代基可以降低代谢速率。这导致发现化合物12x，高效能（IC 50 = 1.0 nM）和选择性CRF1种受体拮抗剂，在大鼠中具有良好的口服生物利用度（F = 52％），并且在大鼠的防御性戒断焦虑测试中具有疗效。
• Synthesis and evaluation of prodrugs of corticotropin-releasing factor-1 (CRF 1 ) receptor antagonist BMS-665053 leading to improved oral bioavailability
  作者：Richard A. Hartz、Vivekananda M. Vrudhula、Vijay T. Ahuja、James E. Grace、Nicholas J. Lodge、Joanne J. Bronson、John E. Macor

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.02.015

  日期：2017.3

  series of phosphate and ester-based prodrugs of anilinopyrazinone 1 (BMS-665053) containing either a methylene or an (acyloxy)alkoxy linker was prepared and evaluated in rat pharmacokinetic studies with the goal of improving the oral bioavailability of the parent (1). The prodrugs, in general, had improved aqueous solubility and oral bioavailability compared to 1. Prodrug 12, which contains an (acyloxy)alkoxy

  制备了一系列含有亚甲基或（酰氧基）烷氧基连接基的苯并吡嗪酮1（BMS-665053）磷酸盐和酯基前药，并在大鼠药代动力学研究中进行了评估，目的是提高母体的口服生物利用度（1） 。与1相比，前药通常具有改善的水溶性和口服生物利用度。含有（酰氧基）烷氧基连接基的前药12相对于母体（1）​​具有最大的口服生物利用度改善，是母体的7倍。在大鼠药代动力学研究中增加（从5％到36％）。
• An Efficient, Direct Bis-ortho-chlorination of 4-(Difluoromethoxy)aniline and Its Application to the Synthesis of BMS-665053, a Potent and Selective Pyrazinone-Containing Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist
  作者：Jianqing Li、Daniel Smith、Subramaniam Krishnananthan、Richard A. Hartz、Bireshwar Dasgupta、Vijay Ahuja、William D. Schmitz、Joanne J. Bronson、Arvind Mathur、Joel C. Barrish、Bang-Chi Chen

  DOI：10.1021/op2003198

  日期：2012.1.20

  An efficient scale-up synthesis of (S)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-(2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)phenylamino)-pyrazin-2(1H)-one, 1 (BMS-665053), is described. This new process features a one-step direct bis-orthochlorination of 4-(difluoromethoxy)aniline with HCl and H2O2, and a palladium-catalyzed coupling of 2,6-dichloro-4-(difluoromethoxy)aniline 2 and (S)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylethyl)pyrazin-2(1H)-one 3. The process was applied to the preparation of batches of 1 for preclinical toxicology studies.