lometrexol | 95693-76-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: lometrexol
• 英文别名: Ddathf；2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 95693-76-8；106400-18-4；106400-81-1；135503-66-1
• 化学式: C₂₁H₂₅N₅O₆
• 分子量: 443.459
• InChiKey: ZUQBAQVRAURMCL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  183
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

Lometrexol hydrate (DDATHF hydrate) 是一种抗嘌呤类抗叶酸药物，能抑制甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）的活性，但不会引起可检测水平的 DNA 链断裂。这种药物进一步抑制嘌呤从头合成，导致异常细胞增殖、凋亡 (apoptosis) 和细胞周期停滞，并具有抗癌活性。Lometrexol hydrate 还是一种有效的人丝氨酸羟甲基转移酶 1/2 (hSHMT1/2) 抑制剂。

靶点

• GARFT

体外研究

Lometrexol hydrate (DDATHF hydrate) 紧密结合 GART，导致细胞内嘌呤核糖核苷酸迅速且持续地耗竭。在 L1210 细胞中以 1-30 μM 的浓度（2-10 小时）给予 Lometrexol hydrate 可快速并完全抑制其生长。在 1 μM 浓度下（2-24 小时），Lometrexol hydrate 导致小鼠白血病 L1210 细胞周期停滞。此外，Lometrexol hydrate 在神经管缺陷 (NTDs) 中诱发异常增殖和凋亡。

细胞活力测定

• 细胞系: 小鼠白血病 L1210 细胞
• 浓度: 1, 30 μM
• 孵育时间: 2, 4, 6, 8, 10 小时
• 结果: 引起快速且完全的生长抑制。

细胞周期分析

• 细胞系: L1210 细胞
• 浓度: 1 μM
• 孵育时间: 2, 4, 8, 12, 24 小时
• 结果: 在 8 小时时，G2/M 相位的细胞快速丢失，并且 S 期细胞早期积累。到 24 小时，S 期细胞似乎逐渐向更高 DNA 含量转变，即从中期 S 相转向晚期 S 相。

体内研究

在 C57BL/6 雌性小鼠（7-8 周龄，18-20 克）妊娠第 7.5 天经腹腔注射 Lometrexol hydrate (DDATHF hydrate; 15-60 mg/kg) 后，在剂量依赖性方式下增加胚胎吸收率和生长迟滞。在 40 mg/kg 剂量下，Lometrexol hydrate 在 6 小时后最大抑制 GART 活性，并随后随时间逐渐增加但仍然显著低于对照组，即使在 96 小时时也是如此。NTDs 胚胎脑组织中 ATP、GTP、dATP 和 dGTP 的水平在 6 小时时显著下降，并随着时间的推移进一步显著降低。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  diethyl 2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 48.0h， 以69%的产率得到lometrexol
  参考文献：
  名称：

  氨基蝶呤和叶酸的5-甲基-5,10-二叠氮杂类似物的合成和抗叶酸活性，以及​​5,10-二叠氮杂四氢叶酸（一种有效的甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶抑制剂）的替代合成。

  摘要：

  在先前用于制备经典抗叶酸剂的5-烷基-5-脱氮类似物的通用合成方法的扩展中，制备了标题化合物。2,4-二氨基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（2a）及其5-甲基类似物2b与[4-（甲氧基羰基）亚苄基]三苯基膦的维蒂希缩合反应得到9,10-乙烯基前体3a和3b 。3b的9,10-乙烯基的氢化（DMF，室温，5％Pd / C），然后进行酯水解，得到4- [2-（2,4-二氨基-5-甲基吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基）乙基]苯甲酸（5），然后通过与L-谷氨酸二甲酯偶合（使用i-BuOCOCl的混合酸酐法）转化为5-甲基-5,10-二叠氮杂氨基蝶呤（6）通过酯水解。对6进行标准的水解脱氨基反应，得到5-甲基-5,10-二叠氮基叶酸（7）。通过伴随的脱氨基和酯水解将中间体3a和3b转化为8a和8b。8a，b（使用（EtO）2 POCN）与L-谷氨酸的二酯的肽偶联得到中间体酯9a和9b。氢化9a和9b的9

  DOI：

  10.1021/jm00119a018

文献信息

• Inhibitors of glycinamide ribonucleotide transformylase
  申请人：Boger L Dale

  公开号：US20070167377A1

  公开（公告）日：2007-07-19

  Potent human inhibitors of human glycinamide ribonucleotide transformylase and of aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase are designed, synthesized, and characterized.

  设计、合成并表征了强效的人类甘氨酰核苷酸转移酶和氨基咪唑甲酸核苷酸转移酶的人类抑制剂。
• [EN] CLEAVAGE OF ANTIFOLATE COMPOUNDS<br/>[FR] §§CLIVAGE DE COMPOSES ANTIFOLIQUES
  申请人：PROTHERICS MEDICINES DEV LTD

  公开号：WO2007023243A2

  公开（公告）日：2007-03-01

  [EN] A method of combating toxicity caused by an antifolate compound of Formula I, in an individual who has been administered the compound. The method comprises administering an enzyme that has carboxypeptidase G activity to the individual. A method of cleaving a compound comprising a structural fragment of Formula IV, the method comprising contacting the compound comprising the structural fragment of Formula IV with an enzyme that has carboxypeptidase G activity.
  [FR] Procédé permettant de lutter contre la toxicité engendrée par un composé antifolique de formule I chez un sujet auquel on a administré le composé par administration d'une enzyme à activité de carboxypeptidase G. On décrit aussi un procédé de clivage de composé comprenant un fragment structurel de formule IV, par contact entre le composé en question et une enzyme ayant l'activité susmentionnée.
• Synthesis and antifolate activity of 5-methyl-5,10-dideaza analogs of aminopterin and folic acid and an alternative synthesis of 5,10-dideazatetrahydrofolic acid, a potent inhibitor of glycinamide ribonucleotide formyltransferase
  作者：J. R. Piper、G. S. McCaleb、J. A. Montgomery、R. L. Kisliuk、Y. Gaumont、J. Thorndike、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00119a018

  日期：1988.11

  5-methyl analogue 11b. Biological evaluation of 6, 7, 11a, and 11b for inhibition of dihydrofolate reductase (DHFR) isolated from L1210 cells and for growth inhibition and transport characteristics toward L1210 cells revealed 6 to be less potent than methotrexate in the inhibition of DHFR and cell growth. Compounds 6, 11a, and 11b were transported into cells more efficiently than methotrexate. Growth

  在先前用于制备经典抗叶酸剂的5-烷基-5-脱氮类似物的通用合成方法的扩展中，制备了标题化合物。2,4-二氨基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（2a）及其5-甲基类似物2b与[4-（甲氧基羰基）亚苄基]三苯基膦的维蒂希缩合反应得到9,10-乙烯基前体3a和3b 。3b的9,10-乙烯基的氢化（DMF，室温，5％Pd / C），然后进行酯水解，得到4- [2-（2,4-二氨基-5-甲基吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基）乙基]苯甲酸（5），然后通过与L-谷氨酸二甲酯偶合（使用i-BuOCOCl的混合酸酐法）转化为5-甲基-5,10-二叠氮杂氨基蝶呤（6）通过酯水解。对6进行标准的水解脱氨基反应，得到5-甲基-5,10-二叠氮基叶酸（7）。通过伴随的脱氨基和酯水解将中间体3a和3b转化为8a和8b。8a，b（使用（EtO）2 POCN）与L-谷氨酸的二酯的肽偶联得到中间体酯9a和9b。氢化9a和9b的9