(3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine dihydrochloride | 1062580-52-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine dihydrochloride
• 英文别名: (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidine-3-amine dihydrochloride；(3R,4R)-N,4-dimethyl-1-(phenylmethyl)-3-piperidinamine dihydrochloride；(3R,4R)-1-benzyl-N,4-diMethylpiperidin-3-aMine hydrochloride；(3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine;hydrochloride
• CAS: 1062580-52-2
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂*2ClH
• 分子量: 291.264
• InChiKey: FVRZQLQXDPJADE-OJMBIDBESA-N

物化性质

• 熔点：
  249～251℃
• 溶解度：
  酸水溶液（微溶）、DMSO（微溶、加热、超声处理）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.54
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  15.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2933399090
• 危险类别：
  IRRITANT
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存条件：2-8°C，避光，惰性气体环境下保存。

制备方法与用途

用途

(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯甲基)-3-哌啶胺盐酸盐是托法替尼的一种相关化合物，可用于制备Janus激酶1选择性抑制剂。

应用

(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐是一种有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发和化工医药研发过程中，主要作为托法替尼的中间体。它用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者。

用途

枸橼酸托法替尼（540737-29-9，Tofacitinib citrate）的中间体

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine dihydrochloride 在 甲醇 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 11.5h， 生成 N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  一种枸橼酸托法替布的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种枸橼酸托法替布的合成方法，属于枸橼酸托法替布制备技术领域，枸橼酸托法替布为Janus激酶抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导，现有合成步骤具有催化剂使用昂贵、量大，且枸橼酸托法替布的收率和纯度也有需要改进的地方，本发明使用1‑苄基‑4‑甲基‑3‑(甲氨基)哌啶的二盐酸盐与4‑氯‑7‑甲苯磺酰基‑7H‑吡咯[2,3‑D]嘧啶作为原料经过四步制得枸橼酸托法替布的粗品，再经过两次精制得到精制的枸橼酸托法替布，发明使用价格平常，步骤简易的方法制备出枸橼酸托法替布，其收率与纯度均得到了提升。

  公开号：

  CN113735860A
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶酮 在 sodium tetrahydroborate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  1-苄基-4-甲基-5-烷氧基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成及应用

  摘要：

  本发明涉及药物中间体合成领域，特别是涉及用于制备抗类风湿关节炎药物托法替布的关键中间体合成领域。具体地说，本发明涉及1‑苄基‑4‑甲基‑5‑烷氧基‑1,2,3,6‑四氢吡啶化合物、其合成方法、以及其在制备托法替布的关键中间体顺式1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶中的应用。

  公开号：

  CN112645866A

文献信息

• 一种枸橼酸托法替尼的制备方法
  申请人：齐鲁天和惠世制药有限公司

  公开号：CN108276414B

  公开（公告）日：2019-07-23

  本发明公开了一种枸橼酸托法替尼的制备方法。它是将有机溶剂、化合物3、5％湿钯碳和乙酸搅拌至悬浮，从通道A进入微反应器，同时烷基硅烷从通道B进入微反应器，在微反应器控温20～30℃进行反应，经后处理得到化合物2；将醇类溶剂、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU搅拌均匀后从通道A进入微反应器，将柠檬酸溶于水和醇类溶剂的混合溶剂中，从通道B进入微反应器，在微反应器内控温70～80℃进行反应，降温析晶，得到枸橼酸托法替尼。该方法反应条件可控，操作简单，避免了使用易燃易爆的氢气带来危险，安全性更高，并可实现瞬间反应完成，大大的缩短反应时间，并且脱苄反应和酰化反应彻底，后处理简单，适合规模化工业大生产。
• 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
  申请人：扬子江药业集团有限公司

  公开号：CN107793418B

  公开（公告）日：2020-08-04

  本发明公开了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应得到中间体INA；(2)INA在碱性条件下均相反应制备中间体INB粗品；(3)INB粗品用低级醇和水精制得INB精品；(4)INB精品经过脱苄基、酸化后得中间体INC(盐形式)；(5)INC与SMC反应结束后得到中间体IND，即托法替布游离碱；(6)IND与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，得到枸橼酸托法替布。本发明解决了现有文献报道的制备工艺缺陷，所使用的溶剂均为三类溶剂，环境污染小，耗时短，操作过程简单，适合工业化生产。
• 一种枸橼酸托法替布的制备方法
  申请人：四川大学

  公开号：CN110724146B

  公开（公告）日：2022-03-11

  本发明涉及药物合成领域，具体公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1.将化合物SM1、化合物SM2和碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；其中，所述活性酸酐中的R包括烷基或芳基；S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布；本发明的制备方法起始原料易得，且没有使用复杂或有毒的化合物，合成工艺路线简短，各步反应操作简便，总收率及产能高，适合规模化工业生产。
• 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法
  申请人：江苏海悦康医药科技有限公司

  公开号：CN110668995A

  公开（公告）日：2020-01-10

  本发明公开了一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法。所述枸橼酸托法替布中间体的制备方法为：以3‑氨基‑4‑甲基‑吡啶、乙酰氯、氯化苄和硼氢化钠为原料，制备得到N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺；以N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺、盐酸、甲胺和硼氢化钠为原料，制备得到1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺；1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺经过拆分、游离、与盐酸成盐步骤后，即得。本发明提供了一种新的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，且在枸橼酸托法替布制备过程中，降低了催化氢化催化剂用量，从而降低成本；采用异丙醇\水混合溶剂可以较好的控制N‑烷基化杂质的生成。
• 一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法
  申请人：南通常佑药业科技有限公司

  公开号：CN105732641A

  公开（公告）日：2016-07-06

  本发明公开了一种JAKs抑制剂药物托法替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以2,4?二氯?7H吡咯[2,3?D]嘧啶为原料，在碱作用下，与卤代苄进行反应制备得到化合物Ⅱ；（2）(3R,4R)?N,4?二甲基?1?(苯基甲基)?3?哌啶胺盐酸盐与7?苄基?2,4?二氯?7H吡咯[2,3?D]嘧啶在碱作用下反应制备得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）得到的化合物Ⅳ在金属催化剂作用下催化氢化反应得化合物Ⅴ；（4）步骤（3）得到的化合物Ⅴ在缩合剂作用下与氰基乙酸进行耦合对接得到化合物Ⅵ；（5）步骤（4）得到的化合物Ⅵ与柠檬酸成盐制备得到托法替尼。该方法合成路线简短，各步反应工艺操作简便，溶剂均可回收套用，污染小，适合于规模化工业生产。