[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate | 932721-63-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: [(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 932721-63-6
• 化学式: C₁₀H₁₅FN₃O₇P
• 分子量: 339.217
• InChiKey: MJKXCSWNCSKTGP-VPCXQMTMSA-N

物化性质

• 沸点：
  614.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.92±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate 在 5’-三磷酸腺苷 、 magnesium chloride 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 生成 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl phosphono hydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  β-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-c-甲基胞苷的激活机制和丙型肝炎病毒 NS5B RNA 聚合酶的抑制作用。

  摘要：

  Beta-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylcytidine (PSI-6130) 是 Huh-7 复制子细胞中丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 合成的有效特异性抑制剂。为了抑制 HCV NS5B RNA 聚合酶，PSI-6130 必须被磷酸化为 5'-三磷酸形式。研究了 PSI-6130 的磷酸化和 HCV NS5B 的抑制作用。使用耦合分光光度计反应测量重组人 2'-脱氧胞苷激酶 (dCK) 和尿苷-胞苷激酶 1 (UCK-1) 对 PSI-6130 的磷酸化。PSI-6130 被证明是纯化 dCK 的底物，Km 为 81 microM，kcat 为 0.007 s-1，但不是 UCK-1 的底物。PSI-6130 单磷酸盐 (PSI-6130-MP) 分别被重组人 UMP-CMP 激酶和核苷二磷酸激酶有效磷酸化为二磷酸盐，随后磷酸化为三磷酸盐。研究了野生型和突变型

  DOI：

  10.1128/aac.00400-06
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮 在 5’-三磷酸腺苷 、 magnesium chloride 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 生成 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  β-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-c-甲基胞苷的激活机制和丙型肝炎病毒 NS5B RNA 聚合酶的抑制作用。

  摘要：

  Beta-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylcytidine (PSI-6130) 是 Huh-7 复制子细胞中丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 合成的有效特异性抑制剂。为了抑制 HCV NS5B RNA 聚合酶，PSI-6130 必须被磷酸化为 5'-三磷酸形式。研究了 PSI-6130 的磷酸化和 HCV NS5B 的抑制作用。使用耦合分光光度计反应测量重组人 2'-脱氧胞苷激酶 (dCK) 和尿苷-胞苷激酶 1 (UCK-1) 对 PSI-6130 的磷酸化。PSI-6130 被证明是纯化 dCK 的底物，Km 为 81 microM，kcat 为 0.007 s-1，但不是 UCK-1 的底物。PSI-6130 单磷酸盐 (PSI-6130-MP) 分别被重组人 UMP-CMP 激酶和核苷二磷酸激酶有效磷酸化为二磷酸盐，随后磷酸化为三磷酸盐。研究了野生型和突变型

  DOI：

  10.1128/aac.00400-06

文献信息

• Evaluation of the role of three candidate human kinases in the conversion of the hepatitis C virus inhibitor 2′-C-methyl-cytidine to its 5′-monophosphate metabolite
  作者：Nina L. Golitsina、Francis T. Danehy、Ross Fellows、Erika Cretton-Scott、David N. Standring

  DOI：10.1016/j.antiviral.2009.10.020

  日期：2010.3

  Nucleoside analogs are effective inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) in the clinical setting. One such molecule, 2'-C-methyl-cytidine (2'-MeC), entered clinical development as NM283, a valine ester prodrug form of 2'-MeC possessing improved oral bioavailability. To be active against HCV, 2'-MeC must be converted to 2'-MeC triphosphate which inhibits NS5B, the HCV RNA-dependent RNA polymerase. Conversion of 2'-MeC to 2'-MeC monophosphate is the first step in 2'-MeC triphosphate production and is thought to be the rate-limiting step. Here we investigate which of three possible enzymes, deoxycytidine kinase (dCK), uridine-cytidine kinase 1 (UCK1), or uridine-cytidine kinase 2 (UCK2), mediate this first phosphorylation step. Purified recombinant enzymes UCK2 and dCK, but not UCK1, could phosphorylate 2'-MeC in vitro. However, siRNA knockdown experiments in three human cell lines (HeLa, Huh7 and HepG2) defined UCK2 and not dCK as the key kinase for the formation of 2'-MeC monophosphate in cultured human cells. These results underscore the importance of confirming enzymatic kinase data with appropriate cell-based assays. Finally, we present data suggesting that inefficient phosphorylation by UCK2 likely limits the antiviral activity of 2'-MeC against HCV. This paves the way for the use of a nucleotide prodrug approach to overcome this limitation. (C) 2009 Elsevier B.V. All rights reserved.
• Mechanism of Activation of β- <scp>d</scp> -2′-Deoxy-2′-Fluoro-2′- <i>C</i> -Methylcytidine and Inhibition of Hepatitis C Virus NS5B RNA Polymerase
  作者：Eisuke Murakami、Haiying Bao、Mangala Ramesh、Tamara R. McBrayer、Tony Whitaker、Holly M. Micolochick Steuer、Raymond F. Schinazi、Lieven J. Stuyver、Aleksandr Obikhod、Michael J. Otto、Phillip A. Furman

  DOI：10.1128/aac.00400-06

  日期：2007.2

  subsequently to the triphosphate by recombinant human UMP-CMP kinase and nucleoside diphosphate kinase, respectively. The inhibition of wild-type and mutated (S282T) HCV NS5B RNA polymerases was studied. The steady-state inhibition constant (Ki) for PSI-6130 triphosphate (PSI-6130-TP) with the wild-type enzyme was 4.3 microM. Similar results were obtained with 2'-C-methyladenosine triphosphate (Ki=1.5 microM)

  Beta-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylcytidine (PSI-6130) 是 Huh-7 复制子细胞中丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 合成的有效特异性抑制剂。为了抑制 HCV NS5B RNA 聚合酶，PSI-6130 必须被磷酸化为 5'-三磷酸形式。研究了 PSI-6130 的磷酸化和 HCV NS5B 的抑制作用。使用耦合分光光度计反应测量重组人 2'-脱氧胞苷激酶 (dCK) 和尿苷-胞苷激酶 1 (UCK-1) 对 PSI-6130 的磷酸化。PSI-6130 被证明是纯化 dCK 的底物，Km 为 81 microM，kcat 为 0.007 s-1，但不是 UCK-1 的底物。PSI-6130 单磷酸盐 (PSI-6130-MP) 分别被重组人 UMP-CMP 激酶和核苷二磷酸激酶有效磷酸化为二磷酸盐，随后磷酸化为三磷酸盐。研究了野生型和突变型