N,N'-(naphthalene-1,4-diyl)bis(4-methoxybenzenesulfonamide) | 321694-20-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: N,N'-(naphthalene-1,4-diyl)bis(4-methoxybenzenesulfonamide)
• 英文别名: N,N'-Naphthalene-1,4-Diylbis(4-Methoxybenzenesulfonamide)；4-methoxy-N-[4-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]benzenesulfonamide
• CAS: 321694-20-6
• 化学式: C₂₄H₂₂N₂O₆S₂
• 分子量: 498.58
• InChiKey: XLLVCULLOGKYOO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  699.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.425±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO: 20mg/mL, clear

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

Nrf2激活剂16是有效的Keap1-Nrf2和Keap1-p-p62蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，IC50分别为0.91μM和1.8μM，并能通过荧光素酶细胞报告基因测定法上调Nrf2响应基因的表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N'-(naphthalene-1,4-diyl)bis(4-methoxybenzenesulfonamide) 在 ammonium cerium (IV) nitrate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 N,N'-bis(4-methoxybenzensulfonyl)naphthalenediimine
  参考文献：
  名称：

  磷酸化 p62 和 Keap1 之间蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂减弱人肝细胞癌细胞系的化学抗性

  摘要：

  摘要 对抗癌药物的耐药性一直是开发治疗方法和降低医疗成本的障碍。虽然索拉非尼用于治疗人类肝细胞癌 (HCC)，但耐药性限制了其疗效。p62 是一种多功能蛋白，在几种 HCC 细胞系（例如 Huh-1 细胞）中过表达。磷酸化的 p62 ( p -p62) 抑制 Keap1 和 Nrf2 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)，导致 Nrf2 过度激活，从而导致耐药性。我们发现了一种独特的 Nrf2 灭活剂，名为 K67，它抑制了 Keap1 和p之间的 PPI-p62 并减弱 Huh-1 细胞中的索拉非尼耐药性。在此，我们通过修饰 K67 的两个苯磺酰基的 4 位取代基，设计并合成了新型 K67 衍生物。尽管这些新衍生物抑制 Keap1- p- p62 PPI 的水平与 K67 相当或更弱，但异丙氧基衍生物比 K67 更大程度地增强了 Huh-1 细胞对索拉非尼的敏感性，而对细胞活力没有任何影响。

  DOI：

  10.1080/10715762.2020.1732955
• 作为产物：
  描述：

  1-氨基-4-硝基萘 在 吡啶 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N,N'-(naphthalene-1,4-diyl)bis(4-methoxybenzenesulfonamide)
  参考文献：
  名称：

  基于分子结合决定因素分析的有效Keap1-Nrf2蛋白-蛋白质相互作用抑制剂的发现

  摘要：

  已知Keap1介导Nrf2的泛素化，Nrf2是抗氧化反应的主要调节剂。直接中断Keap1-Nrf2相互作用已成为开发新型抗氧化剂，抗炎剂和抗癌剂的一种有前途的策略。上Keap1的的分子结合决定簇分析的基础上，我们成功地设计和表征Keap1的-Nrf2的，化合物的最有力的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制剂2，与ķ d 3.59纳米的值绑定到Keap1的首次到一位数纳摩尔。化合物2可有效破坏Nrf2-Keap1与EC 50的相互作用在荧光偏振测定中为28.6nM。它也可以剂量依赖的方式在基于细胞的ARE-荧光素酶报告基因分析中激活Nrf2转录活性。Nrf2转录目标的qRT-PCR结果给出了一致的结果。这些结果证实，通过小分子可以完全，直接，高效地中断Keap1-Nrf2 PPI。

  DOI：

  10.1021/jm5000529

文献信息

• Optimization of 1,4-bis(arylsulfonamido)naphthalene-N,N'-diacetic acids as inhibitors of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction to suppress neuroinflammation
  作者：Dhulfiqar Ali Abed、Sumi Lee、Xia Wen、Ahmed R. Ali、Vaibhav Mangipudy、Lauren M. Aleksunes、Longqin Hu

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116300

  日期：2021.8

  (Keap1) and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is recognized as a promising target for the prevention and treatment of oxidative stress-related inflammatory diseases. Herein, a series of novel 1,4-bis(arylsulfonamido)naphthalene-N,N'-diacetic acid analogs (7p-t and 8c) were designed to further explore the structure–activity relationships of the series. Their activities were measured first

  kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1) 和核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 之间的蛋白质相互作用 (PPI) 被认为是预防和治疗氧化应激相关炎症性疾病的有希望的靶点. 在此，设计了一系列新型 1,4-双（芳基磺酰胺）萘-N，N'-二乙酸类似物（7p-t和8c），以进一步探索该系列的构效关系。首先用荧光偏振 (FP) 测定法测量它们的活性，然后使用更灵敏的时间分辨荧光能量转移 (TR-FRET) 测定法进一步评估更有效的化合物，证明 IC 50值在 7.2 和 31.3 nM 之间。在细胞毒性研究中，萘衍生物对人 HepG2-C8 和小鼠脑 BV-2 小胶质细胞没有显示出明显的毒性。其中，含有含氧稠环的化合物7q可显着刺激细胞 Nrf2 信号通路，包括激活抗氧化反应元件 (ARE) 控制的 Nrf2 靶基因和蛋白质的表达。更重要的是，7q抑制了脂多糖 (LPS) 攻击的
• 一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN112321620B

  公开（公告）日：2022-03-29

  本发明公开了一种Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途。本发明提供的前药P‑168将活性化合物168的极性羧酸基团封闭，脂溶性得到提高，透膜性及成药性均有效改善；该前药P‑168在高ROS条件下被还原，释放出药效团168和荧光基团香豆素，激活Nrf2及其下游基因的表达，发挥抗炎活性，同时释放荧光实现可视化监测。
• Synthesis of Keap1-phosphorylated p62 and Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitors and their inhibitory activity
  作者：Daisuke Yasuda、Mao Nakajima、Akihiro Yuasa、Rika Obata、Kyoko Takahashi、Tomoyuki Ohe、Yoshinobu Ichimura、Masaaki Komatsu、Masayuki Yamamoto、Riyo Imamura、Hirotatsu Kojima、Takayoshi Okabe、Tetsuo Nagano、Tadahiko Mashino

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.10.083

  日期：2016.12

  cancers, competes with Nrf2 for Keap1 binding, leading to activation of Nrf2-mediated gene expression and survival of cancer cells. We had previously identified an inhibitor for the Keap1-phosphorylated-p62 (p-p62) protein-protein interaction (PPI), the acetonyl naphthalene derivative K67. In this study, we established facile synthetic routes for K67 and derivatives with various side chains on the C-2

  Keap1-Nrf2系统不仅参与生物防御，而且还参与恶性进展和化学抗药性。在多种癌症中高度表达的泛素结合蛋白p62 / Sqstm1（p62）与Nrf2竞争Keap1结合，从而激活Nrf2介导的基因表达和癌细胞的存活。我们先前已经确定了Keap1-磷酸化p62（p-p62）蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的抑制剂，即丙酮基萘衍生物K67。在这项研究中，我们为萘环的C-2位置上的各种侧链的K67及其衍生物建立了简便的合成路线。K67在抑制Keap1-p-p62方面具有很高的选择性。其他衍生物显示出有效的Keap1-Nrf2和Keap1-p-p62 PPI抑制活性，
• A hydrogen peroxide responsive prodrug of Keap1-Nrf2 inhibitor for improving oral absorption and selective activation in inflammatory conditions
  作者：Mengchen Lu、Xian Zhang、Jing Zhao、Qidong You、Zhengyu Jiang

  DOI：10.1016/j.redox.2020.101565

  日期：2020.7

  redox and metabolic homeostasis and oxidative stress. Inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction are promising in oxidative stress related inflammatory diseases but now hit hurdles. By utilizing thiazolidinone moiety to shield the key carboxyl pharmacophore in Keap1-Nrf2 inhibitor, a hydrogen peroxide (HO)-responsive prodrug was developed. The prodrug modification improved the physicochemical properties and

  转录因子核因子类红细胞2相关因子2（Nrf2）及其负调节剂E3连接酶衔接子Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）控制氧化还原和代谢体内稳态以及氧化应激。Keap1-Nrf2相互作用的抑制剂在氧化应激相关的炎性疾病中很有前途，但现在遇到了障碍。通过利用噻唑烷酮部分来屏蔽Keap1-Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，开发了一种过氧化氢（H 2 O 2）响应型前药pro2。前药修饰改善了母体药物的理化性质和细胞膜通透性。Pro2稳定并在各种生理条件下保持惰性，而通过刺激H 2 O 2或炎症衍生的活性氧而变得活跃。而且，pro2显示出适合口服给药的适当的药代动力学特征，并增强了体内的抗炎效率。因此，这种新颖的前药方法不仅可以为治疗高水平H 2 O 2的慢性炎性疾病提供重要的进展，而且可以为改善Keap1-Nrf2抑制剂的类药物和选择性问题提供新的解决方案。
• Rapid Identification of Keap1–Nrf2 Small-Molecule Inhibitors through Structure-Based Virtual Screening and Hit-Based Substructure Search
  作者：Chunlin Zhuang、Sreekanth Narayanapillai、Wannian Zhang、Yuk Yin Sham、Chengguo Xing

  DOI：10.1021/jm4017174

  日期：2014.2.13

  In this study, rapid structure-based virtual screening and hit-based substructure search were utilized to identify small molecules that disrupt the interaction of Keap1–Nrf2. Special emphasis was placed toward maximizing the exploration of chemical diversity of the initial hits while economically establishing informative structure–activity relationship (SAR) of novel scaffolds. Our most potent noncovalent

  在这项研究中，利用基于结构的快速虚拟筛选和基于命中的子结构搜索来识别破坏Keap1-Nrf2相互作用的小分子。特别强调了在经济上建立新型支架的信息结构-活性关系（SAR）的同时，最大程度地探索初始命中的化学多样性的方法。我们最有效的非共价抑制剂在Nrf2活化中的细胞活化作用是迄今已知的最活跃的非共价Keap1抑制剂的三倍。