N,N'-bis(4-methoxybenzensulfonyl)naphthalenediimine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: N,N'-bis(4-methoxybenzensulfonyl)naphthalenediimine
• 英文别名: 4-methoxy-N-[4-(4-methoxyphenyl)sulfonyliminonaphthalen-1-ylidene]benzenesulfonamide
• 化学式: C₂₄H₂₀N₂O₆S₂
• 分子量: 496.565
• InChiKey: FOPMDVOQQAUJLW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N'-bis(4-methoxybenzensulfonyl)naphthalenediimine 在 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 2-acetonyl-1,4-bis[(4-methoxybenzensulfonyl)amino]naphthalene
  参考文献：
  名称：

  磷酸化 p62 和 Keap1 之间蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂减弱人肝细胞癌细胞系的化学抗性

  摘要：

  摘要 对抗癌药物的耐药性一直是开发治疗方法和降低医疗成本的障碍。虽然索拉非尼用于治疗人类肝细胞癌 (HCC)，但耐药性限制了其疗效。p62 是一种多功能蛋白，在几种 HCC 细胞系（例如 Huh-1 细胞）中过表达。磷酸化的 p62 ( p -p62) 抑制 Keap1 和 Nrf2 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)，导致 Nrf2 过度激活，从而导致耐药性。我们发现了一种独特的 Nrf2 灭活剂，名为 K67，它抑制了 Keap1 和p之间的 PPI-p62 并减弱 Huh-1 细胞中的索拉非尼耐药性。在此，我们通过修饰 K67 的两个苯磺酰基的 4 位取代基，设计并合成了新型 K67 衍生物。尽管这些新衍生物抑制 Keap1- p- p62 PPI 的水平与 K67 相当或更弱，但异丙氧基衍生物比 K67 更大程度地增强了 Huh-1 细胞对索拉非尼的敏感性，而对细胞活力没有任何影响。

  DOI：

  10.1080/10715762.2020.1732955
• 作为产物：
  描述：

  1-氨基-4-硝基萘 在 吡啶 、 ammonium cerium (IV) nitrate 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.67h， 生成 N,N'-bis(4-methoxybenzensulfonyl)naphthalenediimine
  参考文献：
  名称：

  Keap1-磷酸化的p62和Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的合成及其抑制活性。

  摘要：

  Keap1-Nrf2系统不仅参与生物防御，而且还参与恶性进展和化学抗药性。在多种癌症中高度表达的泛素结合蛋白p62 / Sqstm1（p62）与Nrf2竞争Keap1结合，从而激活Nrf2介导的基因表达和癌细胞的存活。我们先前已经确定了Keap1-磷酸化p62（p-p62）蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的抑制剂，即丙酮基萘衍生物K67。在这项研究中，我们为萘环的C-2位置上的各种侧链的K67及其衍生物建立了简便的合成路线。K67在抑制Keap1-p-p62方面具有很高的选择性。其他衍生物显示出有效的Keap1-Nrf2和Keap1-p-p62 PPI抑制活性，

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.10.083

文献信息

• [EN] SMALL MOLECULE DIRECT INHIBITORS OF KEAP1-NRF2 PROTEIN-PROTEIN INTERACTION<br/>[FR] INHIBITEURS DIRECTS À PETITES MOLÉCULES D'INTERACTION PROTÉINE-PROTÉINE DE KEAP1-NRF2
  申请人：UNIV RUTGERS

  公开号：WO2020150446A1

  公开（公告）日：2020-07-23

  This patent document diclsoes novel compounds and methods of preventing or treating diseases or conditions related to Keapl-Nrf2 interaction activity by use of the novel compounds. As direct inhibitors of Keapl-Nrf2 interaction, the compounds disclosed herein are more specific and free of various undesirable effects than existing indirect inhibitors, and are potential dmg candidates of chemopreventive and therapeutic agents for treatment of various diseases or conditions involving oxidative stress and/or inflammation, including but not limited to cancers, diabetes, Alzheimer's, Parkinson's, and inflammatory bowel disease including ulcerative colitis.

  这项专利文件披露了一种新颖的化合物和方法，通过使用这些新颖的化合物来预防或治疗与Keapl-Nrf2相互作用活性相关的疾病或状况。作为Keapl-Nrf2相互作用的直接抑制剂，本文披露的化合物比现有的间接抑制剂更具特异性，且不受各种不良影响，是潜在的化学预防和治疗剂的候选人，用于治疗涉及氧化应激和/或炎症的各种疾病或状况，包括但不限于癌症、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和溃疡性结肠炎等。
• Synthesis of Keap1-phosphorylated p62 and Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitors and their inhibitory activity
  作者：Daisuke Yasuda、Mao Nakajima、Akihiro Yuasa、Rika Obata、Kyoko Takahashi、Tomoyuki Ohe、Yoshinobu Ichimura、Masaaki Komatsu、Masayuki Yamamoto、Riyo Imamura、Hirotatsu Kojima、Takayoshi Okabe、Tetsuo Nagano、Tadahiko Mashino

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.10.083

  日期：2016.12

  cancers, competes with Nrf2 for Keap1 binding, leading to activation of Nrf2-mediated gene expression and survival of cancer cells. We had previously identified an inhibitor for the Keap1-phosphorylated-p62 (p-p62) protein-protein interaction (PPI), the acetonyl naphthalene derivative K67. In this study, we established facile synthetic routes for K67 and derivatives with various side chains on the C-2

  Keap1-Nrf2系统不仅参与生物防御，而且还参与恶性进展和化学抗药性。在多种癌症中高度表达的泛素结合蛋白p62 / Sqstm1（p62）与Nrf2竞争Keap1结合，从而激活Nrf2介导的基因表达和癌细胞的存活。我们先前已经确定了Keap1-磷酸化p62（p-p62）蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的抑制剂，即丙酮基萘衍生物K67。在这项研究中，我们为萘环的C-2位置上的各种侧链的K67及其衍生物建立了简便的合成路线。K67在抑制Keap1-p-p62方面具有很高的选择性。其他衍生物显示出有效的Keap1-Nrf2和Keap1-p-p62 PPI抑制活性，
• Discovery of benzo[g]indoles as a novel class of non-covalent Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor
  作者：Daisuke Yasuda、Akihiro Yuasa、Rika Obata、Mao Nakajima、Kyoko Takahashi、Tomoyuki Ohe、Yoshinobu Ichimura、Masaaki Komatsu、Masayuki Yamamoto、Riyo Imamura、Hirotatsu Kojima、Takayoshi Okabe、Tetsuo Nagano、Tadahiko Mashino

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.10.008

  日期：2017.11

  The Keap1-Nrf2 system is an attractive target for drug discovery regarding various unmet medical needs. Only covalent inhibitors for protein-protein interaction (PPI) between Keap1 and Nrf2 to activate Nrf2 have been approved or are under clinical trials, but such electrophilic compounds lack selectivity. Therefore, specific non-covalent Keap1-Nrf2 PPI inhibitors are expected to be safer Nrf2 activators. We found a novel class of non-covalent Keap1-Nrf2 PPI inhibitor that has a benzo[g]indole skeleton and an indole-3-hydroxamic acid moiety and that exhibits significant PPI inhibitory activity. Additionally, the benzo[g]indole-3-carbohydrazide derivatives were newly prepared. The benzo[g]indole derivatives showed a stronger Keap1-Nrf2 PPI inhibitory activity than Cpd16, a previously reported non-covalent PPI inhibitor. Moreover, most of the PPI inhibitors showed a high metabolic stability in a human microsome system with a low cytotoxicity against HepG2 cell lines, which suggests that novel benzo[g]indole-type Keap1-Nrf2 PPI inhibitors are expected to be biological tools or lead compounds for Nrf2 activators. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Inhibitors of the protein–protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line
  作者：Daisuke Yasuda、Tomoyuki Ohe、Kyoko Takahashi、Riyo Imamura、Hirotatsu Kojima、Takayoshi Okabe、Yoshinobu Ichimura、Masaaki Komatsu、Masayuki Yamamoto、Tetsuo Nagano、Tadahiko Mashino

  DOI：10.1080/10715762.2020.1732955

  日期：2020.12.1

  overexpressed in several HCC cell lines, such as Huh-1 cells. Phosphorylated p62 (p-p62) inhibits the protein–protein interaction (PPI) between Keap1 and Nrf2, resulting in the Nrf2 overactivation that causes drug resistance. We have found a unique Nrf2 inactivator, named K67, that inhibited the PPI between Keap1 and p-p62 and attenuated sorafenib resistance in Huh-1 cells. Herein, we designed and synthesised

  摘要 对抗癌药物的耐药性一直是开发治疗方法和降低医疗成本的障碍。虽然索拉非尼用于治疗人类肝细胞癌 (HCC)，但耐药性限制了其疗效。p62 是一种多功能蛋白，在几种 HCC 细胞系（例如 Huh-1 细胞）中过表达。磷酸化的 p62 ( p -p62) 抑制 Keap1 和 Nrf2 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)，导致 Nrf2 过度激活，从而导致耐药性。我们发现了一种独特的 Nrf2 灭活剂，名为 K67，它抑制了 Keap1 和p之间的 PPI-p62 并减弱 Huh-1 细胞中的索拉非尼耐药性。在此，我们通过修饰 K67 的两个苯磺酰基的 4 位取代基，设计并合成了新型 K67 衍生物。尽管这些新衍生物抑制 Keap1- p- p62 PPI 的水平与 K67 相当或更弱，但异丙氧基衍生物比 K67 更大程度地增强了 Huh-1 细胞对索拉非尼的敏感性，而对细胞活力没有任何影响。