ethyl 2-amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate | 1318166-37-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl 2-amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate
• 英文别名: CXL017
• CAS: 1318166-37-8
• 化学式: C₂₄H₂₇NO₇
• 分子量: 441.481
• InChiKey: YCQHMLQVIFMCCE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

CXL017是一种小分子，能够通过抑制sarco/内质网Ca²⁺-ATP酶(SERCA)，IC50为13.5 µM，在体外对MDR癌细胞系表现出选择性细胞毒性；并在体内有效抑制HL60/MX2细胞的肿瘤生长。CXL017显著下调Mcl-1和Bax蛋白水平，同时上调Noxa、Bim、Bcl-XL以及SERCA2和SERCA3蛋白表达，并降低HL60/MX2细胞内的内质网(ER)钙含量；其部分细胞毒性作用是通过抑制SERCA实现的。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以21%的产率得到methyl 2-amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Structure–Activity Relationship (SAR) Study of Ethyl 2-Amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate (CXL017) and the Potential of the Lead against Multidrug Resistance in Cancer Treatment

  摘要：

  Multidrug resistance (MDR) against standard therapies poses a serious challenge in cancer treatment, and there is a clinical need for new anticancer agents that would selectively target MDR malignancies. Our previous studies have identified a 4H-chromene system, CXL017 (4) as an example, that can preferentially kill MDR cancer cells. To further improve its potency, we have performed detailed structure-activity relationship (SAR) studies at the 3, 4, and 6 positions of the 4H-chromene system. The results reveal that the 3 and 4 positions prefer rigid and hydrophobic functional groups while the 6 position prefers a meta or para-substituted aryl functional group and the substituent should be small and hydrophilic. We have also identified and characterized nine MDR cancer cells that acquire MDR through different mechanisms and demonstrated the scope of our new lead, 9g, to selectively target different MDR cancers, which holds promise to help manage MDR in cancer treatment.

  DOI：

  10.1021/jm300515q
• 作为产物：
  描述：

  1-溴-3,5-二甲氧基苯 在 palladium diacetate 、 三苯基膦 正丁基锂 、 sodium 、 potassium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 正己烷 、 水 为溶剂， 反应 30.5h， 生成 ethyl 2-amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/118802

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Structure−Activity Relationship and Molecular Mechanisms of Ethyl 2-Amino-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-phenyl-4<i>H</i>-chromene-3-carboxylate (sHA 14-1) and Its Analogues
  作者：Sonia G. Das、Jignesh M. Doshi、Defeng Tian、Sadiya N. Addo、Balasubramanian Srinivasan、David L. Hermanson、Chengguo Xing

  DOI：10.1021/jm9005059

  日期：2009.10.8

  excitingly, our studies of 5q in camptothecin (CCRF-CEM/C2) and mitoxantrone (HL-60/MX2) resistant cancer cells highlight its ability to selectively kill drug-resistant cells over parent cancer cells. 5q inhibits tumor cell growth through the induction of apoptosis, with detailed mechanism of its selectivity toward drug-resistant cancer cells under investigation. These results suggest that 5q is a promising

  对当前疗法的多种耐药性的快速发展是癌症治疗中的主要障碍。因此，可以克服癌细胞中获得的耐药性的抗癌剂非常重要。以前，我们已经证明2-氨基-4-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-6-苯基-4 H-苯甲基-3-羧酸乙酯（5a，sHA 14-1）是乙基2的稳定类似物-氨基-6-溴-4-（1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基）-4 H-苯甲基-3-羧酸盐（6，HA 14-1），减轻耐药性并与多种癌症协同作用白血病细胞的疗法。5a的结构活性关系（SAR）研究指导了乙基2-氨基-6-（3'，5'-二甲氧基苯基）-4-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-4的发展H - chromene -3-carboxylate（5q，CXL017），一种对多种血液学和实体瘤细胞具有低微摩尔细胞毒性的化合物。更令人兴奋的是，我们对喜树碱（CCRF-CEM / C2）和米托蒽醌（HL-60 / MX2）耐药癌细胞中的5q的研究突显了
• Structure–Activity Relationship and Molecular Mechanisms of Ethyl 2-Amino-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4<i>H</i>-chromene-3-carboxylate (CXL017) and Its Analogues
  作者：Sonia G. Das、Balasubramanian Srinivasan、David L. Hermanson、Nicholas P. Bleeker、Jignesh M. Doshi、Ruoping Tang、William T. Beck、Chengguo Xing

  DOI：10.1021/jm200764t

  日期：2011.8.25

  cytotoxicity in the NCI-60 panel of cell lines with an average IC50 of 1.04 μM. In addition, 5 has a unique mechanism of action in comparison with standard agents in the NCI database based on COMPARE analysis. Further structure–activity relationship study led to the development of a more potent analogue, compound 7d, with an IC50 of 640 nM in HL60/MX2. Additionally, one enantiomer of 5 is 13-fold more active

  癌症中的多药耐药 (MDR) 是一种现象，其中施用单一化学治疗剂会导致癌细胞对多种治疗产生交叉耐药性，即使具有不同的作用机制。针对标准疗法开发耐多药是癌症治疗的主要挑战。此前，我们已经证明了 CXL017 ( 5 ) 在 HL60/MX2 MDR 细胞中选择性靶向 MDR 癌细胞并与米托蒽醌 (MX) 协同作用的独特能力。在这里，我们扩大了其范围，并证明5可以在三种不同的 MDR 细胞系（HL60/DNR、K562/HHT300 和 CCRF-CEM/VLB100）中与长春新碱和紫杉醇产生协同作用。我们还证明了5在 NCI-60 细胞系组中具有强大的细胞毒性，平均 IC50个 1.04 μM。此外，与基于 COMPARE 分析的 NCI 数据库中的标准药物相比， 5具有独特的作用机制。进一步的构效关系研究导致开发了更有效的类似物化合物7d，在 HL60/MX2 中的 IC 50为 640
• THERAPEUTIC COMPOUNDS
  申请人：Xing Chengguo

  公开号：US20100197686A1

  公开（公告）日：2010-08-05

  The invention provides compounds of Formula (I) and (IV): as described herein, as well as salts thereof. The compounds have anti-cancer properties and/or chemosensitization properties.
• US8394794B2
  申请人：——

  公开号：US8394794B2

  公开（公告）日：2013-03-12
• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：UNIV MINNESOTA

  公开号：WO2008118802A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  [EN] The invention provides compounds of Formula (I) and (IV): as described herein, as well as salts thereof. The compounds have anti-cancer properties and/or chemosensitization properties.
  [FR] L'invention concerne des composés de formules (I) et (IV) telles que décrites ici, ainsi que des sels de ceux-ci. Les composés présentent des propriétés anticancéreuses et/ou des propriétés de chimiosensibilisation.