醛固酮水平升高是充血性心力衰竭和心肌纤维化发展和进程的关键影响因素。最近,我们提出抑制
醛固酮合酶(CYP11B2)作为治疗这些疾病的创新策略。在这项研究中,描述了E-和Z-(
吡啶基亚甲基)四氢
萘和-
茚满(1a,b-38a)的合成和
生物学评估。使用人CYP11B2确定化合物的活性,并评估对人类
固醇生成酶CYP11B1,CYP19和CYP17的选择性。
生物结果显示CYP11B1的几个,而选择性
抑制剂,一些化合物同时抑制CYP11B1和CYP11B2,并有大量的CYP11B2高度选择性
抑制剂。活性最高的
抑制剂是3-
吡啶基化合物5a(IC(50)= 7 nM)。发现
嘧啶基取代的衍
生物28a是该系列中最具选择性的CYP11B2
抑制剂(IC(50)= 27 nM),显示出对CYP11B1的120倍选择性(IC(50)= 3179 nM)。分子建模,即检查所选化合物的电子和空间特征以及同源性建模和对接,可用于理解结构-活性/选择性关系。