4-<3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-9-amino-11H-benzo-<5,6>cyclohepta<1,2-b>pyridin-11-ylidene>-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester | 193276-44-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并环庚烷吡啶
• 英文名称: 4-<3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-9-amino-11H-benzo-<5,6>cyclohepta<1,2-b>pyridin-11-ylidene>-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester
• 英文别名: Ethyl 4-(9-amino-3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)piperidine-1-carboxylate；ethyl 4-(14-amino-6-bromo-13-chloro-4-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3(8),4,6,11,13-hexaen-2-ylidene)piperidine-1-carboxylate
• CAS: 193276-44-7
• 化学式: C₂₂H₂₃BrClN₃O₂
• 分子量: 476.801
• InChiKey: VBKFMFZWXPDOMA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  592.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.480±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  68.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-<3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-9-amino-11H-benzo-<5,6>cyclohepta<1,2-b>pyridin-11-ylidene>-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester 在 盐酸 、 乙胺嗪 、 溴 、 亚膦酸 、 二异丁基氢化铝 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 、 sodium nitrite 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 130.67h， 生成 洛那法尼
  参考文献：
  名称：

  (+)-4-[2-[4-(8-Chloro-3,10-dibromo-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]- pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethyl]-1-piperidinecarboxamide (SCH-66336):  A Very Potent Farnesyl Protein Transferase Inhibitor as a Novel Antitumor Agent

  摘要：

  We have previously shown that appropriate modification of the benzocycloheptapyridine tricyclic ring system can provide potent farnesyl protein transferase (FPT) inhibitors with good cellular activity. Our laboratories have also established that incorporation of either pyridinylacetyl N-oxide or 4-N-carboxamidopiperidinylacetyl moieties results in pharmacokinetically stable inhibitors that are orally efficacious in nude mice. We now demonstrate that further elaboration of the tricyclic ring system by introducing a bromine atom at the 7- or the 10-position of the 3-bromo-8-chlorotricyclic ring system provides compounds that have superior potency and selectivity in FPT inhibition. These compounds have good serum levels and half-lives when given orally to rodents and primates. In vitro and in vivo evaluation of a panel of these inhibitors has led to identification of 15 (SCH 66336) as a highly potent (IC50 = 1.9 nM) antitumor agent that is currently undergoing human clinical trials.

  DOI：

  10.1021/jm980462b
• 作为产物：
  描述：

  4-<3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-9-nitro-11H-benzo-<5,6>cyclohepta<1,2-b>pyridin-11-ylidene>-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester 以quant.的产率得到4-<3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-9-amino-11H-benzo-<5,6>cyclohepta<1,2-b>pyridin-11-ylidene>-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRICYCLIC AMIDES USEFUL FOR INHIBITION OF G-PROTEIN FUNCTION AND FOR TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  [FR] AMIDES TRICYCLIQUES DESTINES A L'INHIBITION DE LA FONCTION DE LA PROTEINE-G ET AU TRAITEMENT DES MALADIES PROLIFERATIVES

  摘要：

  （中）本发明公开了新化合物，如公式（1.0）、（4.0）、（22.0）、（27.0）、（32.0）和（39.0）。还公开了使用这些新化合物抑制细胞异常生长、抑制法尼酰基蛋白转移酶以及治疗癌症的方法。

  公开号：

  WO1997023478A1

文献信息

• Exploring the Role of Bromine at C(10) of (+)-4-[2-[4-(8-Chloro-3,10-dibromo- 6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(<i>R</i>)-yl)-1-piperidinyl]-2- oxoethyl]-1-piperidinecarboxamide (Sch-66336):  The Discovery of Indolocycloheptapyridine Inhibitors of Farnesyl Protein Transferase
  作者：Arthur G. Taveras、Cynthia Aki、Jianping Chao、Ronald J. Doll、Tarik Lalwani、Viyyoor Girijavallabhan、Corey L. Strickland、William T. Windsor、Patricia Weber、Frank Hollinger、Mark Snow、Robert Patton、Paul Kirschmeier、Linda James、Ming Liu、Amin Nomeir

  DOI：10.1021/jm010463v

  日期：2002.8.1

  hydrophobic interactions with the protein through the addition of the indole group. This report details the X-ray structure and the thermodynamic and pharmacokinetic profiles of (+)-10a, as well as the synthesis of indolocycloheptapyridine FTIs and their potencies in biochemical and biological assays.

  10-溴苯并环庚啶基法呢基转移酶抑制剂（FTI）Sch-66336（1）目前正在临床评估中，用于治疗人类癌症。在形成1的结构活性关系发展过程中，发现10-溴苯并环庚啶基FTI比没有10-Br取代基的类似化合物更有效。认为这种效力增强部分是由于构象刚度的增加，因为10-溴取代基可能会限制轴向方向上附加的C（11）哌啶基取代基的构象。基于这一原理，设计了一种新颖有效的FTI，以吲哚环庚庚啶Sch-207758 [（+）-10a]为代表。尽管结构和热力学结果表明，熵在构象约束和溶剂化作用下对（+）-10a增强效力中起着关键作用，但结果还表明（+）-10a中的吲哚环庚庚啶部分提供与（+）-10a增强的疏水相互作用。通过添加吲哚基团的蛋白质。该报告详细介绍了（+）-10a的X射线结构，热力学和药代动力学概况，以及吲哚环庚庚啶FTI的合成及其在生化和生物学分析中的作用。
• COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITION OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：EP0942906B1

  公开（公告）日：2004-11-03
• TRICYCLIC ANTITUMOR COMPOUNDS BEING FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：EP0929544B1

  公开（公告）日：2004-11-10
• BENZO(5,6)CYCLOHEPTA(1,2-B)PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL FOR INHIBITION OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：EP1019398B1

  公开（公告）日：2004-09-15
• TRICYCLIC INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
  申请人：SCHERING CORPORATION

  公开号：EP0929545B1

  公开（公告）日：2004-12-29