(R)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione | 74311-02-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: (R)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione
• 英文别名: 5-benzylimidazolidine-2,4-dione；(5R)-5-benzylhydantoin；(5R)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione
• CAS: 74311-02-7
• 化学式: C₁₀H₁₀N₂O₂
• 分子量: 190.202
• InChiKey: DBOMTIHROGSFTI-MRVPVSSYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.250±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  58.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二苯基碘三氟甲烷磺酸盐 、 (R)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione 在 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 12.0h， 以87%的产率得到(5R)-5-benzyl-3-phenyl-2,4-imidazolidinedione
  参考文献：
  名称：

  室温下通过铜（I）催化使用二芳基碘鎓盐的乙内酰脲的N1-和N3-芳基化

  摘要：

  报道了乙内酰脲的N 1和N 3芳基化反应，使用三芳基二芳基碘鎓作为芳烃源，使用铜（I）催化剂。开发的协议可在室温下执行，并且易于扩展。乙内酰脲和二芳基碘鎓盐的大量底物研究证实了其坚固性。立体复杂的邻位取代二芳基碘鎓盐也与反应方案兼容。

  DOI：

  10.1002/ejoc.202001353
• 作为产物：
  描述：

  (S)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione 在 phosphate buffer 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 (R)-5-benzylimidazolidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  外消旋的动力学和机理：5-取代的乙内酰脲（=咪唑烷-2,4-二酮）作为手性药物的模型

  摘要：

  药物分子中的手性中心增加了合成，代谢，药理和临床研究的复杂性，另一个问题是可能缺乏构型稳定性。在这里，我们报告了用作模型化合物的七个5-单取代的氢化物（=咪唑烷-2,4-二酮）的氘化和外消旋化作用的详细动力学和机理研究。使用1测定了氘化和外消旋反应的1 H-NMR和手性RP-HPLC，反应速率和活化的热力学参数。通过在AM1水平上进行的分子轨道计算获得了去质子化的能量。已证明5-单取代乙内酰脲的氘化和外消旋化遵循一般的碱催化。氘化和消旋化的相同（在实验误差范围内）活化能表明，这两个反应共享相同的反应机理。氘的拟一级反应速率常数约为外消旋化的拟一级速率常数的事实表明，氘的发生是随着构型的反转而发生的。观察到这7种化合物之间的反应速率差异非常大，表明取代基对手性稳定性的显着影响。这些结果，加上观察到的小同位素效应，以及实验活化能与计算的去质子能之间的比较表明，S E 2推挽机制，用于5-单取代乙内酰脲的外消旋作用。

  DOI：

  10.1002/hlca.19960790319

文献信息

• Privileged Scaffolds or Promiscuous Binders: A Comparative Study on Rhodanines and Related Heterocycles in Medicinal Chemistry
  作者：Thomas Mendgen、Christian Steuer、Christian D. Klein

  DOI：10.1021/jm201243p

  日期：2012.1.26

  campaigns, we decided to perform a systematic study on their promiscuity. An amount of 163 rhodanines, hydantoins, thiohydantoins, and thiazolidinediones were synthesized and tested against several targets. The compounds were also characterized with respect to aggregation and electrophilic reactivity, and the binding modes of rhodanines and related compounds in published X-ray cocrystal structures were analyzed

  罗丹宁和具有多个杂原子的相关五元杂环最近因在筛选活动中表现为“频繁的杀手”而成为非选择性化合物，因此在药物发现中几乎没有价值。但是，这种判断似乎主要是基于轶事证据。在筛选活动中鉴定出多种罗丹宁和相关化合物后，我们决定对它们的滥交进行系统的研究。合成了163种罗丹宁，乙内酰脲，硫代乙内酰脲和噻唑烷二酮，并针对几个目标进行了测试。还针对聚集和亲电反应性对化合物进行了表征，并分析了罗丹宁与相关化合物在已发表的X射线共晶结构中的结合模式。结果表明，环外，若丹宁和硫代乙内酰脲中的双键硫原子除具有其他结构特征外，还为极性相互作用和氢键提供了特别高的相互作用位点密度。这会导致“筛选范围”内浓度的混杂行为，但不应视为将此类筛选命中排除在进一步开发之外的一般剔除标准。建议将针对靶标亲和力和选择性的特殊标准应用于这些类型的化合物，并因此以有用的方式利用其特殊和潜在有价值的生物分子结合特性。这会导致“筛选范围”
• Systematic Evaluation of the Metabolism and Toxicity of Thiazolidinone and Imidazolidinone Heterocycles
  作者：Shi Qing Tang、Yong Yang Irvin Lee、David Sheela Packiaraj、Han Kiat Ho、Christina Li Lin Chai

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.5b00247

  日期：2015.10.19

  The thiazolidine and imidazolidine heterocyclic scaffolds, i.e., the rhodanines, 2,4-thiazolidinediones, 2-thiohydantoins, and hydantoins have been the subject of debate on their suitability as starting points in drug discovery. This attention arose from the wide variety of biological activities exhibited by these scaffolds and their frequent occurrence as hits in screening campaigns. Studies have been conducted to evaluate their value in drug discovery in terms of their biological activity, chemical reactivity, aggregation-based promiscuity, and electronic properties. However, the metabolic profiles and toxicities have not been systematically assessed. In this study, a series of five-membered multiheterocyclic (FMMH) compounds were selected for a systematic evaluation of their metabolic profiles and toxicities on TAMH cells, a metabolically competent rodent liver cell line and HepG2 cells, a model of human hepatocytes. Our studies showed that generally the rhodanines are the most toxic, followed by the thiazolidinediones, thiohydantoins, and hydantoins. However, not all compounds within the family of heterocycles were toxic. In terms of metabolic stability, 5-substituted rhodanines and 5-benzylidene thiohydantoins were found to have short half-lives in the presence of human liver microsomes (t1/2 < 30 min) suggesting that the presence of the endocyclic sulfur and thiocarbonyl group or a combination of C5 benzylidene substituent and thiocarbonyl group in these heterocycles could be recognition motifs for P450 metabolism. However, the stability of these compounds could be improved by installing hydrophilic functional groups. Therefore, the toxicities and metabolic profiles of FMMH derivatives will ultimately depend on the overall chemical entity, and a blanket statement on the effect of the FMMH scaffold on toxicity or metabolic stability cannot and should not be made.

  噻唑烷和咪唑烷杂环骨架，即罗丹宁、2,4-噻唑烷二酮、2-硫代海因和海因，其作为药物发现的起始点的适宜性一直是争论的主题。这种关注源于这些骨架所展现的多样化的生物活性和它们在筛选活动中频繁出现作为命中物。已经进行了研究来评估它们在药物发现中的价值，包括它们的生物活性、化学反应性、基于聚集的杂乱性以及电子性质。然而，它们的代谢轮廓和毒性尚未被系统地评估。在这项研究中，选择了一系列五元多杂环（FMMH）化合物，对它们在TAMH细胞（一种代谢能力健全的啮齿动物肝细胞系）和HepG2细胞（一种人肝细胞模型）上的代谢轮廓和毒性进行了系统评估。我们的研究表明，一般来说，罗丹宁的毒性最大，其次是噻唑烷二酮、硫代海因和海因。然而，并非所有杂环家族中的化合物都具有毒性。在代谢稳定性方面，发现5-取代的罗丹宁和5-苄叉基硫代海因在人肝微粒体存在下具有较短的半衰期（t1/2 < 30分钟），这表明在这些杂环中的环内硫和硫羰基或5位苄叉基取代和硫羰基的组合可能是P450代谢的识别基序。然而，通过引入亲水性功能基团可以提高这些化合物的稳定性。因此，FMMH衍生物的毒性和代谢轮廓最终将取决于整体化学实体，关于FMMH骨架对毒性或代谢稳定性的影响不能也不应该做出笼统的陈述。
• Mechanochemical Preparation of Hydantoins from Amino Esters: Application to the Synthesis of the Antiepileptic Drug Phenytoin
  作者：Laure Konnert、Benjamin Reneaud、Renata Marcia de Figueiredo、Jean-Marc Campagne、Frédéric Lamaty、Jean Martinez、Evelina Colacino

  DOI：10.1021/jo5017629

  日期：2014.11.7

  eco-friendly preparation of 5- and 5,5-disubstituted hydantoins from various amino ester hydrochlorides and potassium cyanate in a planetary ball-mill is described. The one-pot/two-step protocol consisted in the formation of ureido ester intermediates, followed by a base-catalyzed cyclization to hydantoins. This easy-handling mechanochemical methodology was applied to a large variety of α- and β-amino esters

  描述了在行星式球磨机中由各种氨基酯盐酸盐和氰酸钾生态制备5-和5,5-二取代的乙内酰脲的环保方法。一锅/两步方案包括脲基酯中间体的形成，然后碱催化环化成乙内酰脲。这种易于操作的机械化学方法在光滑条件下应用于多种α-和β-氨基酯，可产生高产率的乙内酰脲，而无需纯化步骤。例如，该方法被应用于抗癫痫药苯妥英钠的“绿色”合成，而无需使用任何有害的有机溶剂。
• Enantioselective Synthesis of Chiral Substituted 2,4-Diketoimidazolidines and 2,5-Diketopiperazines via Asymmetric Hydrogenation
  作者：Guiying Xiao、Shuang Xu、Chaochao Xie、Guofu Zi、Weiping Ye、Zhangtao Zhou、Guohua Hou、Zhanbin Zhang

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c01894

  日期：2021.8.6

  An enantioselective hydrogenation of 5-alkylidene-2,4-diketoimidazolidines (hydantoins) and 3-alkylidene-2,5-ketopiperazines catalyzed by the Rh/f-spiroPhos complex under mild conditions has been developed, which provides an efficient approach to the highly enantioselective synthesis of chiral hydantoins and 2,5-ketopiperazine derivatives with high enantioselectivities up to 99.9% ee.

  已经开发了在温和条件下由 Rh/ f -spiroPhos 络合物催化的 5-亚烷基-2,4-二酮咪唑烷（乙内酰脲）和 3-亚烷基-2,5-酮哌嗪的对映选择性氢化，这提供了一种高效的方法。手性乙内酰脲和 2,5-酮哌嗪衍生物的对映选择性合成，对映选择性高达 99.9% ee。
• Synthesis of chiral hydantoin derivatives by homogeneous Pd-catalyzed asymmetric hydrogenation
  作者：Bao-De Ma、Sheng-Hua Du、Yu Wang、Xiao-Ming Ou、Ming-Zhi Huang、Li-Xin Wang、Xiao-Guang Wang

  DOI：10.1016/j.tetasy.2016.10.006

  日期：2017.1

  5-Aryl substituted chiral hydantoin derivatives were synthesized via asymmetric hydrogenation of prochiral exocyclic alkenes using a Pd/BINAP catalyst. Moderate to good enantioselectivity were obtained (21-90% ee). A chiral Bronsted acid additive was found to be a key factor to obtain high enantioselectivity. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.