(4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile | 1303515-32-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile
• 英文别名: BI 187004；Bi-187004；(4aR,9aS)-1-(3H-benzimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydroindeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile
• CAS: 1303515-32-3
• 化学式: C₂₁H₁₈N₄O
• 分子量: 342.4
• InChiKey: VVZNCSHIBODHMZ-UZLBHIALSA-N

物化性质

• 沸点：
  647.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  72.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

BI 187004(VTP-34072)是一种新型有效的选择性11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂，旨在用于治疗2型糖尿病(T2D)。目前，糖尿病二期临床试验已停止。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 8.5h， 以95%的产率得到(4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile, hydrogen chloride salt
  参考文献：
  名称：

  2,3-二取代茚吡啶的大规模对映选择性还原使 11β-HSD-1 抑制剂的实用制造工艺成为可能

  摘要：

  报道了一种经济实用的 11β-HSD-1 抑制剂制造工艺。该合成的关键特征是鉴定了一种独特且有效的 MeO-BoQPhos 配体，用于 Ir 催化的稠合三环茚吡啶鎓盐的不对称氢化。它是第一个用于不对称吡啶还原的高反应性手性 P,N 配体系统。以 1000 ppm [Ir(COD)Cl] 2的低催化剂负载量生产对映体富集的茚满哌啶. 还描述了最终活性药物成分 (API) 物理化学性质的挑战和解决方案。API 的这种不对称合成以 38% 的总产率完成，具有 >99.8% ee 和 >99.5 面积 % 纯度。这一整体过程可大大缩短生产周期，并在制造规模上显着减少浪费。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00290
• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氯吡啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 二苯基膦基二茂铁 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium 10% on activated carbon 、 1,3-双(二苯基膦)丙烷 、 palladium diacetate 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 potassium phosphate 、 氯化亚砜 、 硫酸 、 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸 、 氢气 、 三溴化硼 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丁酮 为溶剂， 80.0 ℃ 、689.49 kPa 条件下， 反应 66.5h， 生成 (4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] ARYL- AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBENZOQUINOLINE
  [FR] DÉRIVÉS ARYLECARBONYLE ET HÉTÉROARYLCARBONYLE D'HEXAHYDROINDÉNOPYRIDINE ET D'OCTAHYDROBENZOQUINOLINE

  摘要：

  本发明涉及由公式I定义的化合物，其中变量R1、R2、R3、R4和m如权利要求1中定义的那样，具有有价值的药理活性。特别是，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，例如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。

  公开号：

  WO2011057054A1

文献信息

• [EN] INDENOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDÉNOPYRIDINE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2013025664A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  Disclosed is a compound of formula I and salts thereof. Also disclosed are methods of making the compound of formula (I) and the use of the compound as an intermediate for making pharmaceutically active compounds such as 11- -hydroxysteroid hydrogenase type 1 (11- β-HSD1) inhibitors.

  公开了一种具有化学式I的化合物及其盐。还公开了制备化合物（I）的方法以及将该化合物用作制备药用活性化合物的中间体的用途，例如11-β-羟基类固醇脱氢酶1（11-β-HSD1）抑制剂。
• ARYL-AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBENZOQUINOLINE
  申请人：Eckhardt Matthias

  公开号：US20110136800A1

  公开（公告）日：2011-06-09

  The present invention relates to compounds defined by formula I wherein the variables R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and m are defined as in claim 1 , possessing valuable pharmacological activity. Particularly, the compounds are inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) 1 and thus are suitable for treatment and prevention of diseases which can be influenced by inhibition of this enzyme, such as metabolic diseases, in particular diabetes type 2, obesity, and dyslipidemia.

  本发明涉及由以下公式I定义的化合物，其中变量R1、R2、R3、R4和m的定义如权利要求书中，具有有价值的药理活性。特别地，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF HYDROCHLORIDE SALT OF (4A-R,9A-S) -1- (1H - BENZOIMIDAZOLE- 5 -CARBONYL) -2, 3, 4, 4A, 9, 9A - HEXAHYDRO -1H- INDENO [2, 1 -B] PYRIDINE- 6 -CARBONITRILE AND THEIR USE AS HSD 1 INHIBITORS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DU SEL DE TYPE CHLORHYDRATE DU (4A-R,9A-S)-1-(1H-BENZIMIDAZOLE-5-CARBONYL)-2,3,4,4A,9,9A-HEXAHYDRO-1H-INDÉNO[2,1-B]PYRIDINE-6-CARBONITRILE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS D'HSD1
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2012061708A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  The present invention relates to crystalline compounds of the following structural formula (II) possessing valuable pharmacological activity. Particularly, the compounds are inhibitors of 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) 1 and thus are suitable for treatment and prevention of diseases which can be influenced by inhibition of this enzyme, such as metabolic diseases, in particular diabetes type 2, obesity, and dyslipidemia.

  本发明涉及具有以下结构式（II）的晶体化合物，具有有价值的药理活性。特别地，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。
• Sequential C–H Arylation and Enantioselective Hydrogenation Enables Ideal Asymmetric Entry to the Indenopiperidine Core of an 11β-HSD-1 Inhibitor
  作者：Xudong Wei、Bo Qu、Xingzhong Zeng、Jolaine Savoie、Keith R. Fandrick、Jean-Nicolas Desrosiers、Sergei Tcyrulnikov、Maurice A. Marsini、Frederic G. Buono、Zhibin Li、Bing-Shiou Yang、Wenjun Tang、Nizar Haddad、Osvaldo Gutierrez、Jun Wang、Heewon Lee、Shengli Ma、Scot Campbell、Jon C. Lorenz、Matthias Eckhardt、Frank Himmelsbach、Stefan Peters、Nitinchandra D. Patel、Zhulin Tan、Nathan K. Yee、Jinhua J. Song、Frank Roschangar、Marisa C. Kozlowski、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/jacs.6b09764

  日期：2016.11.30

  A concise asymmetric synthesis of an 11β-HSD-1 inhibitor has been achieved using inexpensive starting materials with excellent step-economy at low catalyst loadings. The catalytic enantioselective total synthesis of 1 was accomplished in 7 steps and 38% overall yield aided by the development of an innovative, sequential strategy involving Pd-catalyzed pyridinium C-H arylation and Ir-catalyzed asymmetric

  11β-HSD-1 抑制剂的简洁不对称合成已经使用廉价的起始材料在低催化剂负载下具有出色的步进经济性。1 的催化对映选择性全合成分 7 步完成，总产率为 38%，这得益于创新的顺序策略的开发，该策略涉及 Pd 催化的吡啶鎓 CH 芳基化和 Ir 催化的所得稠合三环茚并吡啶盐的不对称氢化。使用具有 1000 ppm [Ir(COD)Cl]2 的独特 P,N-配体 (MeO-BoQPhos)。
• INDENOPYRIDINE DERIVATIVES
  申请人：QU Bo

  公开号：US20130211089A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  Disclosed is a compound of formula (I) and salts thereof. Also disclosed are methods of making the compound of formula (I) and the use of the compound as an intermediate for making pharmaceutically active compounds such as 11-β-hydroxysteroid hydrogenase type 1 (11-β-HSD1) inhibitors.

  本发明涉及化合物(I)及其盐。本发明还涉及制备化合物(I)的方法以及将该化合物用作制备药物活性化合物的中间体，例如11-β-羟基类固醇脱氢酶1（11-β-HSD1）抑制剂。