2,2-dimethyl-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-benzo[1,3]dioxin-4-one | 1331782-44-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并二恶烷
• 英文名称: 2,2-dimethyl-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-benzo[1,3]dioxin-4-one
• 英文别名: 2,2-dimethyl-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]benzo[1,3]dioxin-4-one；2,2-Dimethyl-5-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl)oxy]-benzo[1,3]dioxin-4-one；2,2-dimethyl-5-[(3R)-oxolan-3-yl]oxy-1,3-benzodioxin-4-one
• CAS: 1331782-44-5
• 化学式: C₁₄H₁₆O₅
• 分子量: 264.278
• InChiKey: XERXXJPDLULXLT-SECBINFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  454.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.240±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  54
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,2-dimethyl-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-benzo[1,3]dioxin-4-one 在 盐酸 、 硫酸羟胺 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium sulfite 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 水 为溶剂， 反应 98.0h， 生成 四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇
  参考文献：
  名称：

  5-HT 4部分激动剂的合成中有两种途径生成4-氟苯并异恶唑-3-酮。

  摘要：

  已经以多千克规模制备了针对阿兹海默氏病和认知障碍的有效5-HT 4部分激动剂1（PF-04995274）。最初的合成路线是通过4-取代的3-羟基苯并恶唑核心进行的，通过Lossen型重排产生了不希望的苯并恶唑啉酮。路线搜寻导致两条新的稳健路线到达所需的4位取代核。流程开发导致在流程友好的条件下以中试工厂规模有效地组装API，并提高了产量。另外，开发了具有药学上有益特性的API的半酸盐的结晶以使得临床研究能够进行。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00389
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二羟基苯甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 氯化亚砜 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 2,2-dimethyl-5-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-benzo[1,3]dioxin-4-one
  参考文献：
  名称：

  5-HT 4部分激动剂的合成中有两种途径生成4-氟苯并异恶唑-3-酮。

  摘要：

  已经以多千克规模制备了针对阿兹海默氏病和认知障碍的有效5-HT 4部分激动剂1（PF-04995274）。最初的合成路线是通过4-取代的3-羟基苯并恶唑核心进行的，通过Lossen型重排产生了不希望的苯并恶唑啉酮。路线搜寻导致两条新的稳健路线到达所需的4位取代核。流程开发导致在流程友好的条件下以中试工厂规模有效地组装API，并提高了产量。另外，开发了具有药学上有益特性的API的半酸盐的结晶以使得临床研究能够进行。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00389

文献信息

• [EN] (R)-4-((4-((4-(TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZO[D]ISOXAZOL-3-YLOXY)METHYL)PIPERIDIN-1-YL)METHYL)TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-OL, A PARTIAL AGONIST OF 5-HT4 RECEPTORS<br/>[FR] (R)-4-((4-((4-(TÉTRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZO[D]ISOXAZOL-3-YLOXY)MÉTHYL) PIPÉRIDIN-1-YL)MÉTHYL)TÉTRAHYDRO-2H-PYRAN-4-OLE, AGONISTE PARTIEL DES RÉCEPTEURS 5-HT4
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2011101774A1

  公开（公告）日：2011-08-25

  (R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3- yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol and its use in treating neurodegenerative disorders, is described herein.

  (R)-4-((4-((4-(四氢呋喃-3-氧基)苯并[d]异噁唑-3-氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇及其在治疗神经退行性疾病中的用途在此描述。
• Identification of Multiple 5-HT₄ Partial Agonist Clinical Candidates for the Treatment of Alzheimer’s Disease
  作者：Michael A. Brodney、David E. Johnson、Aarti Sawant-Basak、Karen J. Coffman、Elena M. Drummond、Emily L. Hudson、Katherine E. Fisher、Hirohide Noguchi、Nobuaki Waizumi、Laura L. McDowell、Alexandros Papanikolaou、Betty A. Pettersen、Anne W. Schmidt、Elaine Tseng、Kim Stutzman-Engwall、David M. Rubitski、Michelle A. Vanase-Frawley、Sarah Grimwood

  DOI：10.1021/jm300953p

  日期：2012.11.8

  Alzheimer’s disease (AD) are in part a consequence of reduced acetylcholine (ACh) levels resulting from a loss of cholinergic neurons. Preclinically, serotonin 4 receptor (5-HT4) agonists are reported to modulate cholinergic function and therefore may provide a new mechanistic approach for treating cognitive deficits associated with AD. Herein we communicate the design and synthesis of potent, selective, and

  在阿尔茨海默氏病（AD）中观察到的认知障碍部分是胆碱能神经元缺失导致乙酰胆碱（ACh）水平降低的结果。临床前，据报道血清素4受体（5-HT 4）激动剂可调节胆碱能功能，因此可能为治疗与AD相关的认知缺陷提供新的机制。在此，我们交流了有效，选择性和脑渗透剂5-HT 4的设计和合成激动剂。药物化学策略的总体目标是确定具有不同内在活性的结构多样的临床候选药物。在相关的AD临床前模型中，结合亲和力，内在活性，受体占有率，药物暴露和药效动力学活性之间的暴露-反应关系被用作推进化合物的关键选择标准。基于它们在药代动力学特性和安全性之间的极佳平衡，选择了两个5-HT 4领先的部分激动剂候选药物2d和3进行临床开发。
• (R)-4-((4-((4-(TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZO[D]ISOXAZOL-3-YLOXY)METHYL)PIPERIDIN-1-YL)METHYL)TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-OL, A PARTIAL AGONIST OF 5-HT4 RECEPTORS
  申请人：Waizumi Nobuaki

  公开号：US20120041026A1

  公开（公告）日：2012-02-16

  (R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol and its use in treating neurodegenerative disorders, is described herein.

  本文描述了(R)-4-((4-((4-(四氢呋喃-3-氧基)苯并[d]异噁唑-3-氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇及其用于治疗神经退行性疾病的用途。
• Two Routes to 4-Fluorobenzisoxazol-3-one in the Synthesis of a 5-HT₄ Partial Agonist
  作者：Daniel W. Widlicka、John C. Murray、Karen J. Coffman、Chunguang Xiao、Michael A. Brodney、Joseph P. Rainville、Brian Samas

  DOI：10.1021/acs.oprd.5b00389

  日期：2016.2.19

  A potent 5-HT4 partial agonist, 1 (PF-04995274), targeted for the treatment of Alzheimer’s disease and cognitive impairment, has been prepared on a multi-kilogram scale. The initial synthetic route, that proceeded through a 4-substituted 3-hydroxybenzisoxazole core, gave an undesired benzoxazolinone through a Lossen-type rearrangement. Route scouting led to two new robust routes to the desired 4-substituted

  已经以多千克规模制备了针对阿兹海默氏病和认知障碍的有效5-HT 4部分激动剂1（PF-04995274）。最初的合成路线是通过4-取代的3-羟基苯并恶唑核心进行的，通过Lossen型重排产生了不希望的苯并恶唑啉酮。路线搜寻导致两条新的稳健路线到达所需的4位取代核。流程开发导致在流程友好的条件下以中试工厂规模有效地组装API，并提高了产量。另外，开发了具有药学上有益特性的API的半酸盐的结晶以使得临床研究能够进行。