5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione | 327033-36-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
• 英文别名: SMI-4a；NL-33；SMI4a；C11H6F3NO2S
• CAS: 327033-36-3
• 化学式: C₁₁H₆F₃NO₂S
• 分子量: 273.235
• InChiKey: NGJLOFCOEOHFKQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-183℃ (methanol )
• 密度：
  1.530±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  ≥ 9.4mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  71.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

TCS-PIM-1-4a (SMI-4a) 是一种泛-Pim 激酶抑制剂，可通过激活 AMPK 来阻断 mTORC1 的活性。它能够杀死多种髓样和淋巴样细胞系（IC50 值为 0.8 μM 至 40 μM）。

靶点

Pim

体外研究

• TCS-PIM-1-4a (10 μM; 24-48 小时; 6812/2 细胞和 Jurkat 细胞) 处理可将 G1 相细胞的比例从 44.3% 提高至 68.4%，在 6812/2 细胞中则从 56.2% 提高至 67.1%。6812/2 细胞的 S 期细胞减少，而在 Jurkat 细胞中仅观察到较小的变化，这与 G1 相阻滞程度较低有关。
• TCS-PIM-1-4a (5 μM; 6 小时; 6812/2 细胞和 Jurkat 细胞) 可诱导细胞凋亡导致细胞死亡。
• TCS-PIM-1-4a (5 μM; 4-8 小时; 6812/2 细胞和 Jurkat 细胞) 能够阻止 4E-BP1 蛋白水平的增加，并抑制 mTOR 所导向的 Thr37/46 磷酸化。

细胞周期分析

• 细胞系：6812/2 细胞和 Jurkat 细胞
• 浓度：10 μM
• 孵育时间：24 小时，48 小时
• 结果：诱导了细胞周期停滞。

凋亡分析

• 细胞系：6812/2 细胞和 Jurkat 细胞
• 浓度：5 μM
• 孵育时间：6 小时
• 结果：导致 annexin V 阳性、PI 阴性的细胞比例从对照组的 8.25% 增加到 21.85%。

蛋白印迹分析

• 细胞系：6812/2 细胞和 Jurkat 细胞
• 浓度：10 μM
• 孵育时间：4 小时，8 小时
• 结果：阻止了 4E-BP1 蛋白水平的增加，并抑制了 mTOR 所导向的 Thr37/46 磷酸化。

体内研究

TCS-PIM-1-4a (SMI-4a; 60 mg/kg; 口服灌胃；每天两次；21 天；裸鼠) 治疗显著延迟了肿瘤生长，未见体重、血细胞计数或生化指标的改变。

动物模型

• 动物模型：携带 6812/2 小鼠前 T-LBL 细胞的 18 只 Nu/Nu 裸鼠
• 剂量：60 mg/kg
• 给药方式：口服灌胃；每天两次；共 21 天
• 结果：显著延迟了肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione 、 N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-2-bromoacetamide 在 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以41 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  具有抗糖尿病活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂含噻唑烷-2,4-二酮吲哚衍生物的合成及生物学评价

  摘要：

  为了开发具有抗糖尿病活性的潜在α-葡萄糖苷酶抑制剂，合成了26种含有噻唑烷-2,4-二酮的吲哚衍生物。与阿卡波糖相比，所有化合物均表现出潜在的 α-葡萄糖苷酶抑制活性，IC 50值范围分别为 2.35 ± 0.11 至 24.36 ± 0.79 μM（IC 50 = 575.02 ± 10.11 μM）。特别是，化合物IT4表现出最强的α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC 50 = 2.35 ± 0.11 μM）。通过动力学研究、荧光猝灭、CD光谱、3D荧光光谱和分子对接等研究，阐明了化合物IT4对α-葡萄糖苷酶的抑制机制。体内抗糖尿病实验表明，口服化合物IT4可以抑制糖尿病小鼠的空腹血糖水平，改善其糖耐量和血脂异常。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115957
• 作为产物：
  描述：

  2,4-噻唑烷二酮 、 3-三氟甲基苯甲醛 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  吲哚噻唑烷-2,4-二酮衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的体外和体内生物学评价

  摘要：

  酪氨酸酶是黑色素生物合成中重要的限速酶。为了寻找潜在的具有抗黑素活性的酪氨酸酶抑制剂，通过将吲哚与噻唑烷-2,4-二酮结合合成一系列吲哚-噻唑烷-2,4-二酮衍生物5a~5z，并测定其生物活性。所有化合物均表现出酪氨酸酶抑制活性，其中5w的抗酪氨酸酶抑制活性最高，IC50值为11.2 μM。抑制动力学表明 5w 是一种混合型酪氨酸酶抑制剂。荧光猝灭结果表明5w在静态过程中猝灭了酪氨酸酶的荧光。CD光谱和3D荧光光谱结果表明5w与酪氨酸酶的结合可以改变酪氨酸酶的构象和微环境。分子对接也代表了5w和酪氨酸酶之间的结合。此外，5w 可以抑制 B16F10 细胞和斑马鱼模型中的酪氨酸酶活性和黑色素生成。因此，化合物5w可以作为具有抗黑色素生成活性的酪氨酸酶抑制剂。

  DOI：

  10.3390/molecules28227470

文献信息

• New chromone derivatives bearing thiazolidine-2,4-dione moiety as potent PTP1B inhibitors: Synthesis and biological activity evaluation
  作者：Yingying Zheng、Li Lu、Mengyue Li、DeHua Xu、LaiShun Zhang、Zhuang Xiong、Yubo Zhou、Jia Li、Xuetao Xu、Kun Zhang、Lei Xu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2023.106985

  日期：2024.2

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• PIM kinase inhibitors in combination with RNA splicing modulators/inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US10842785B2

  公开（公告）日：2020-11-24

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes of mRNA splicing in combination with a compound that modulates/inhibits activity of an RNA splicing factor protein. Further, changes in splicing of mRNAs and phosphorylation of RNA splicing factors can be used as biomarkers for patient responsiveness to anti-PIM treatment and also suggest effective combinatorial therapies, including synergistic combination.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种PIM激酶抑制剂，该PIM激酶抑制剂与一种调节/抑制RNA剪接因子蛋白活性的化合物相结合，可显示出mRNA剪接的变化。此外，mRNA 的剪接变化和 RNA 剪接因子的磷酸化可用作患者对抗 PIM 治疗反应性的生物标志物，还可提示有效的组合疗法，包括协同组合疗法。
• PIM kinase inhibitors in combination with autophagy inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US11389440B2

  公开（公告）日：2022-07-19

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes in expressed RNA or ribosomal binding proteins in combination with a compound that inhibits autophagy.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种 PIM 激酶抑制剂，该抑制剂与一种抑制自噬的化合物结合使用，后者在表达的 RNA 或核糖体结合蛋白中显示出变化。
• INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING CANCER
  申请人：Musc Foundation for Research Development

  公开号：EP2217235A2

  公开（公告）日：2010-08-18
• PEPTIDE EPOXYKETONE PROTEASOME INHIBITORS IN COMBINATION WITH PIM KINASE INHIBITORS FOR TREATMENT OF CANCERS
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3021862A2

  公开（公告）日：2016-05-25