4-(4-oxo-2-thioxo-1H-quinazolin-3-yl)butanoic acid | 34330-05-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-(4-oxo-2-thioxo-1H-quinazolin-3-yl)butanoic acid
• 英文别名: 4-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)butanoic acid；4-(4-oxo-2-sulfanylidene-1H-quinazolin-3-yl)butanoic Acid
• CAS: 34330-05-7
• 化学式: C₁₂H₁₂N₂O₃S
• 分子量: 264.305
• InChiKey: MSINSMOFQBHROJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  210-214 °C
• 沸点：
  489.2±47.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-oxo-2-thioxo-1H-quinazolin-3-yl)butanoic acid 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.58h， 生成 3-[4-(4-oxo-2-thioxo-dihydroquinazolin-3-yl)butanamido]propan-1-aminium trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  异二聚 GW7604 衍生物：通过辅助激活剂结合位点的额外相互作用改变药理学特征

  摘要：

  （E / Z）-3-（4-（（E）-1-（4-羟基苯基）-2-苯基丁-1-烯基）苯基）丙烯酸（GW7604）作为（Z）-4-羟基三苯氧胺的衍生物(4-OHT) 通过二氨基烷烃间隔基与作为共激活剂结合位点（苯并咪唑或硫代-喹唑啉酮支架）的已知结合剂的分子连接。通过这种修改，实现了药理学特征的优化。最活跃的硫代-喹唑啉酮衍生物16对雌激素受体 (ER) β 显示出极高的亲和力（RBA = 110%），有效抑制了辅激活因子的募集（IC 50 = 20.88 nM (ERα) 和 28.34 nM (ERβ)），起到了作用在反式激活试验中作为纯雌二醇 (E2) 拮抗剂 (IC 50= 18.5 nM (ERα) 和 7.5 nM (ERβ))，并下调 MCF-7 细胞中的 ERα 含量，在 1 μM 时的功效为 60%。细胞毒性仅限于激素依赖性 MCF-7 (IC 50 = 4.2 nM) 和他莫昔芬抗性

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02230
• 作为产物：
  描述：

  2-异硫氰基苯甲酸甲酯 在 盐酸 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 6.08h， 生成 4-(4-oxo-2-thioxo-1H-quinazolin-3-yl)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现小分子雌激素受体α/共激活剂结合抑制剂：高通量筛选、配体开发和增强效力的模型

  摘要：

  小分子，即共激活剂结合抑制剂 (CBIs)，通过直接抑制雌激素受体 (ER) 与共激活剂蛋白的相互作用来阻断雌激素信号传导，其作用方式与传统拮抗剂完全不同，传统拮抗剂取代内源性配体雌二醇。为了补充我们之前通过从头设计发现 CBI 的努力，我们使用高通量筛选 (HTS) 来鉴定新结构的 CBI，随后通过类似物合成研究了两个 HTS 命中，在基于细胞的报告基因中发现了许多具有低微摩尔效力的化合物基因检测。我们检查了两个系列的结构-活性趋势，使用诱导拟合计算对接来提出这些分子在共激活剂结合槽中的结合姿势。ER-类固醇受体共激活剂 (SRC) 复合物的结构分析表明，SRC 核受体盒序列中的所有四个疏水性残基都是重要的结合元件。因此，在扩展复合位点结合较小的 CBI 时水置换不足可能会限制这些系列中化合物的效力，这表明可能通过筛选富含较大分子的化合物库来发现更高效力的 CBI。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201000507

文献信息

• Identification and Structure-Activity Relationship Studies of Small-Molecule Inhibitors of the Methyllysine Reader Protein Spindlin1
  作者：Dina Robaa、Tobias Wagner、Chiara Luise、Luca Carlino、Joel McMillan、Ralf Flaig、Roland Schüle、Manfred Jung、Wolfgang Sippl

  DOI：10.1002/cmdc.201600362

  日期：2016.10.19

  therapeutic target. Small‐molecule inhibitors of Spindlin1 should be valuable as chemical probes as well as potential new therapeutics. We applied an iterative virtual screening campaign, encompassing structure‐ and ligand‐based approaches, to identify potential Spindlin1 inhibitors from databases of commercially available compounds. Our in silico studies coupled with in vitro testing were successful in

  甲基赖氨酸阅读蛋白 Spindlin1 与多种癌症的肿瘤发生有关，可能是一个有吸引力的新治疗靶点。Spindlin1 的小分子抑制剂作为化学探针和潜在的新疗法应该很有价值。我们应用了一个迭代虚拟筛选活动，包括基于结构和配体的方法，从市售化合物的数据库中识别潜在的 Spindlin1 抑制剂。我们的计算机模拟研究与体外测试相结合，成功识别了新型 Spindlin1 抑制剂。几种 4-氨基喹唑啉和喹唑啉硫酮衍生物属于活性命中化合物，这表明这些支架代表了用于开发 Spindlin1 抑制剂的有前景的先导结构。因此进行了随后的铅优化研究，并合成了两种铅支架的许多衍生物。这导致发现了 Spindlin1 的新型抑制剂，并有助于探索这些抑制剂系列的构效关系。
• Discovering Small-Molecule Estrogen Receptor α/Coactivator Binding Inhibitors: High-Throughput Screening, Ligand Development, and Models for Enhanced Potency
  作者：Aiming Sun、Terry W. Moore、Jillian R. Gunther、Mi-Sun Kim、Eric Rhoden、Yuhong Du、Haian Fu、James P. Snyder、John A. Katzenellenbogen

  DOI：10.1002/cmdc.201000507

  日期：2011.4.4

  molecules, namely coactivator binding inhibitors (CBIs), that block estrogen signaling by directly inhibiting the interaction of the estrogen receptor (ER) with coactivator proteins act in a fundamentally different way to traditional antagonists, which displace the endogenous ligand estradiol. To complement our prior efforts at CBI discovery by de novo design, we used high‐throughput screening (HTS) to identify

  小分子，即共激活剂结合抑制剂 (CBIs)，通过直接抑制雌激素受体 (ER) 与共激活剂蛋白的相互作用来阻断雌激素信号传导，其作用方式与传统拮抗剂完全不同，传统拮抗剂取代内源性配体雌二醇。为了补充我们之前通过从头设计发现 CBI 的努力，我们使用高通量筛选 (HTS) 来鉴定新结构的 CBI，随后通过类似物合成研究了两个 HTS 命中，在基于细胞的报告基因中发现了许多具有低微摩尔效力的化合物基因检测。我们检查了两个系列的结构-活性趋势，使用诱导拟合计算对接来提出这些分子在共激活剂结合槽中的结合姿势。ER-类固醇受体共激活剂 (SRC) 复合物的结构分析表明，SRC 核受体盒序列中的所有四个疏水性残基都是重要的结合元件。因此，在扩展复合位点结合较小的 CBI 时水置换不足可能会限制这些系列中化合物的效力，这表明可能通过筛选富含较大分子的化合物库来发现更高效力的 CBI。
• Heterodimeric GW7604 Derivatives: Modification of the Pharmacological Profile by Additional Interactions at the Coactivator Binding Site
  作者：Alexandra K. Knox、Christina Kalchschmid、Daniela Schuster、Francesca Gaggia、Ronald Gust

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02230

  日期：2021.5.13

  (E/Z)-3-(4-((E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl)phenyl)acrylic acid (GW7604) as a derivative of (Z)-4-hydroxytamoxifen (4-OHT) was linked by diaminoalkane spacers to molecules that are known binders to the coactivator binding site (benzimidazole or thioxo-quinazolinone scaffolds). With this modification, an optimization of the pharmacological profile was achieved. The most active thioxo-quinazolinone

  （E / Z）-3-（4-（（E）-1-（4-羟基苯基）-2-苯基丁-1-烯基）苯基）丙烯酸（GW7604）作为（Z）-4-羟基三苯氧胺的衍生物(4-OHT) 通过二氨基烷烃间隔基与作为共激活剂结合位点（苯并咪唑或硫代-喹唑啉酮支架）的已知结合剂的分子连接。通过这种修改，实现了药理学特征的优化。最活跃的硫代-喹唑啉酮衍生物16对雌激素受体 (ER) β 显示出极高的亲和力（RBA = 110%），有效抑制了辅激活因子的募集（IC 50 = 20.88 nM (ERα) 和 28.34 nM (ERβ)），起到了作用在反式激活试验中作为纯雌二醇 (E2) 拮抗剂 (IC 50= 18.5 nM (ERα) 和 7.5 nM (ERβ))，并下调 MCF-7 细胞中的 ERα 含量，在 1 μM 时的功效为 60%。细胞毒性仅限于激素依赖性 MCF-7 (IC 50 = 4.2 nM) 和他莫昔芬抗性