4-[4-chloro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]-3-cyano-N-1,3,4-thiadiazol-2-ylbenzenesulfonamide | 1235399-20-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-[4-chloro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]-3-cyano-N-1,3,4-thiadiazol-2-ylbenzenesulfonamide
• 英文别名: 4-[4-chloro-2-(2-methylpyrazol-3-yl)phenoxy]-3-cyano-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide
• CAS: 1235399-20-8
• 化学式: C₁₉H₁₃ClN₆O₃S₂
• 分子量: 472.936
• InChiKey: LDRZWGWBOYORGD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  159
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚 在 吡啶 、 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 4-[4-chloro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]-3-cyano-N-1,3,4-thiadiazol-2-ylbenzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  临床候选4- [2-（5-氨基-1 H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基] -5-氯-2-氟-N -1,3-噻唑-4-基苯磺酰胺（PF）的发现-05089771）：作为Na V 1.7选择性抑制剂的二芳基醚芳基磺酰胺的设计和优化

  摘要：

  描述了一系列酸性二芳基醚杂环磺酰胺，它们是有效的亚型选择性Na V 1.7抑制剂。早期铅物质的优化集中在消除结构警报，改善代谢稳定性和减少细胞色素P450抑制性驱动的药物相互作用方面，以实现临床前体外特性的理想平衡。由于对非代谢途径的清除，临床前物种中的清除程度可变以及随后的低置信度人类药代动力学预测的担忧，导致决定进行人类微剂量研究以确定临床药代动力学。描述了临床前PK和临床人微剂量PK数据的设计策略和结果，从而发现了第一个亚型选择性Na V1.7抑制剂临床候选物PF-05089771（34），其与电压感测域中的位点结合。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00598

文献信息

• SULFONAMIDE DERIVATIVES
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP2385938B1

  公开（公告）日：2015-03-04
• Discovery of Clinical Candidate 4-[2-(5-Amino-1<i>H</i>-pyrazol-4-yl)-4-chlorophenoxy]-5-chloro-2-fluoro-<i>N</i>-1,3-thiazol-4-ylbenzenesulfonamide (PF-05089771): Design and Optimization of Diaryl Ether Aryl Sulfonamides as Selective Inhibitors of Na_V1.7
  作者：Nigel. A. Swain、Dave Batchelor、Serge Beaudoin、Bruce M. Bechle、Paul A. Bradley、Alan D. Brown、Bruce Brown、Ken J. Butcher、Richard P. Butt、Mark L. Chapman、Stephen Denton、David Ellis、Sebastien R. G. Galan、Steven M. Gaulier、Ben S. Greener、Marcel J. de Groot、Mel S. Glossop、Ian K. Gurrell、Jo Hannam、Matthew S. Johnson、Zhixin Lin、Christopher J. Markworth、Brian E. Marron、David S. Millan、Shoko Nakagawa、Andy Pike、David Printzenhoff、David J. Rawson、Sarah J. Ransley、Steven M. Reister、Kosuke Sasaki、R. Ian Storer、Paul A. Stupple、Christopher W. West

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00598

  日期：2017.8.24

  are potent and subtype selective NaV1.7 inhibitors is described. Optimization of early lead matter focused on removal of structural alerts, improving metabolic stability and reducing cytochrome P450 inhibition driven drug–drug interaction concerns to deliver the desired balance of preclinical in vitro properties. Concerns over nonmetabolic routes of clearance, variable clearance in preclinical species

  描述了一系列酸性二芳基醚杂环磺酰胺，它们是有效的亚型选择性Na V 1.7抑制剂。早期铅物质的优化集中在消除结构警报，改善代谢稳定性和减少细胞色素P450抑制性驱动的药物相互作用方面，以实现临床前体外特性的理想平衡。由于对非代谢途径的清除，临床前物种中的清除程度可变以及随后的低置信度人类药代动力学预测的担忧，导致决定进行人类微剂量研究以确定临床药代动力学。描述了临床前PK和临床人微剂量PK数据的设计策略和结果，从而发现了第一个亚型选择性Na V1.7抑制剂临床候选物PF-05089771（34），其与电压感测域中的位点结合。