[14C]-SB 649868 | 380899-24-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 英文名称: [14C]-SB 649868
• 英文别名: [3H]-SB 649868；SB 649868；N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide；N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carbamide；SB-649868；SB-648868；(S)-N-((1-(5-(4-Fluorophenyl)-2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-2-yl)methyl)benzofuran-4-carboxamide；N-[[(2S)-1-[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]piperidin-2-yl]methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide
• CAS: 380899-24-1
• 化学式: C₂₆H₂₄FN₃O₃S
• 分子量: 477.559
• InChiKey: ZJXIUGNEAIHSBI-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 沸点：
  725.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.305±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：15mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:20)：0.04mg/mL；二甲基亚砜：10mg/mL；乙醇：0.3mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

SB-649868 是一种口服有效的选择性食欲素 OX1 和 OX2 受体拮抗剂 (作用于 OX1 和 OX2 受体，pKi 分别为 9.4 和 9.5)。

靶点

• pKi: 9.4 (OX1), 9.5 (OX2)

体外研究

SB-649868 被确认为当时已知的最强双重 OX1 和 OX2 受体拮抗剂之一 (pKi = 9.4 和 9.5)。它通过抑制 orexin-A 引起的肌醇 1 磷酸（IP1）积累，显示如下 pKB 值：OX1 = 9.67；OX2 = 9.64。SB-649868 还通过以下 pKi 值置换 [3H]ACT-078573 受体结合：OX1 = 9.27；OX2 = 8.91。随着 SB-649868 浓度的增加（从 0.3 nM 到 30 nM），它诱导 orexin-A CRCs 向右偏移，并降低激动剂效力，表明其具有明确的非可克服行为。计算得出的显性 pKB 值分别为 OX1 = 9.67±0.03 和 OX2 = 9.64±0.07。

体内研究

在雄性 CD 大鼠中进行的药代动力学研究，分别在静脉注射 1 mg/kg 和口服 3 mg/kg 下显示 SB-649868 具有良好的药代动力学特征：中等的血浆清除率 (Clp = 24 mL/min/kg)、短半衰期 (<0.6 h) 和低分布容积 (Vss = 1.1 L/kg)，伴随出色的口服生物利用度（F=85%）和良好的血浆暴露水平（Cmax = 333 ng/mL）。静脉注射后 1 小时的脑血比值为 0.1:1，与体外观察到的较低组织结合相比，在大脑中的预期分布一致 (未结合分数/大脑=5.28%)。相对于血液蛋白 (未结合分数/血液=1.34%)。

SB-649868 口服给药 3 小时后，以 1、3 和 10 mg/kg 剂量注射 orexin-A 后，剂量依赖性减少 orexin-A 引起的舔毛行为（通过总舔毛时间和舔毛次数测量；p<0.01 在 3 和 10 mg/kg 下显著）。[3H]ACT-078573 分离动力学研究表明，SB-649868 在 OX1 肽类受体上的长半衰期 (t1/2 = 35.91 min) 支持其非可克服性特征。在 OX2 肽类受体上显示出较长或中等的 t1/2 值（t1/2 = 8.09 min）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-(2-(氨甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮 、 benzofuran-4-carbonyl chloride 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 [14C]-SB 649868
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYMORPH FORMS OF (S)-2-((4-BENZOFURANYL)CARBONYLAMINOMETHYL)-1-((4-(2-METHYL-5-(4-FLUOROPHENYL)THIAZOLYL)CARBONYL)PIPERIDINE
  [FR] FORMES POLYMORPHES DE (S)-2-((4-BENZOFURANYL)CARBONYLAMINOMÉTHYL)-1-((4-(2-MÉTHYL-5-(4-FLUOROPHÉNYL)THIAZOLYL)CARBONYL)PIPÉRIDINE

  摘要：

  (S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基)噻唑基)羰基)哌啶的新结晶形式，其制备方法以及作为促觉醒素受体拮抗剂在医学上的用途。

  公开号：

  WO2009034133A1

文献信息

• POLYMORPH FORMS OF (S)-2-((4-BENZOFURANYL)CARBONYLAMINOMETHYL)-1-((4-(2-METHYL-5-(4-FLUOROPHENYL)THIAZOLYL)CARBONYL)PIPERIDINE
  申请人：Kindon Leanda Jane

  公开号：US20100286201A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  New polymorphic forms of (S)-2-((4-benzofuranyl)carbonylamino methyl)-1-((4-(2-methyl-5-(4-fluorophenyl))thiazolyl)carbonyl)piperidine, methods for their preparation and use in medicine.

  (S)-2-((4-苯并呋喃基)羰基氨甲基)-1-((4-(2-甲基-5-(4-氟苯基)噻唑基)羰基)哌啶)的新多态形式，其制备方法以及在医学上的用途。
• Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
  申请人：INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE)

  公开号：US10894042B2

  公开（公告）日：2021-01-19

  The present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer. More particularly, the present invention relates to a method of treating cancer in subject in need thereof comprising administering the subject with a therapeutically effective amount of at least one OX1R antagonist.

  本发明涉及治疗癌症的方法和药物组合物。更具体地说，本发明涉及一种治疗有需要的受试者癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种 OX1R 拮抗剂。
• Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 5562-5567
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• USE OF OX1R ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES
  申请人：Inserm (Institut National De La Sante et de la Recherche Medicale)

  公开号：US20190083508A1

  公开（公告）日：2019-03-21

  The present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases.
• METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE INFLAMMATORY
  申请人：INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCJAE MÉDICALE

  公开号：US20190151304A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases. The inventors showed that orexin receptor antagonists have anti-inflammatory properties. Indeed, these compounds are antagonist for OX1R-mediated calcium mobilization but a full agonist for OX1R-mediated mitochondrial apoptosis, which is the mechanism involved in the improvement of resolution of inflammation observed in the models of colitis, multiple sclerosis and pancreatitis. In particular, the present invention relates to a method of treating an autoimmune inflammatory disease in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one OX1R antagonist.