(R)-N-[9-amino-3,4,6,7-tetrahydro-4-oxo-1-phenyl-pyrrolo[3.2.1-j,k][1,4]benzodiazepin-3-yl]-3-pyridinecarboxamide | 197894-84-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-N-[9-amino-3,4,6,7-tetrahydro-4-oxo-1-phenyl-pyrrolo[3.2.1-j,k][1,4]benzodiazepin-3-yl]-3-pyridinecarboxamide
• 英文别名: (R)-N-[9-amino-3,4,6,7-tetrahydro-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-yl]-3-pyridinecarboxamide；CI-1044；(3R)-N-(9-amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4 ]diazepino [6,7,1-hi]indol-3-yl) nicotinamide；N-(R)-(9-amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol-3-yl)-nicotinamide；(3R)N-(9-amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-yl)-nicotinamide；N-[(11R)-6-amino-12-oxo-9-phenyl-1,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7,9-tetraen-11-yl]pyridine-3-carboxamide
• CAS: 197894-84-1
• 化学式: C₂₃H₁₉N₅O₂
• 分子量: 397.436
• InChiKey: XGXOSJSGDNPEEF-NRFANRHFSA-N

物化性质

• 沸点：
  773.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：125 mg/mL（314.52 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

CI-1044 是一种口服有效的 PDE4 抑制剂，对 PDE4A5、PDE4B2、PDE4C2 和 PDE4D3 的 IC50 值分别为 0.29, 0.08, 0.56, 0.09 μM。

酶	IC50 (μM)
PDE4A5	0.29
PDE4B2	0.08
PDE4C2	0.56
PDE4D3	0.09

体外研究

CI-1044 是一种口服有效的 PDE4 抑制剂，其 IC50 值分别为 0.29, 0.08, 0.56, 0.09 μM 对于 PDE4A5、PDE4B2、PDE4C2 和 PDE4D3。CI-1044 在 U937 细胞粗提取物中选择性抑制 PDE4，其 IC50 值为 0.27±0.02 μM，是 rolipram（IC50 =0.91±0.14）的三倍更为有效，但比 cilomilast（IC50 =0.026±0.007）弱十倍。在 PDE4 抑制剂存在的情况下，TNF-α 的产生呈剂量依赖性下降，三次独立实验的平均 IC50 值分别为 0.31±0.05, 0.26±0.05 和 0.11±0.01 μM（CI-1044、cilomilast 和 rolipram）。

体内研究

在单次口服给药后，TNF-α 的产生呈剂量依赖性抑制，ID50 值分别为 0.4, 1.4 和 1.6 mg/kg（CI-1044、rolipram 和 cilomilast）。连续给药后 CI-1044 的 ID50 值为 0.5 mg/kg p.o.. CI-1044 血浆水平在 0.1 到 40 mg/kg（p.o.）的剂量范围内呈比例增加，相关性系数 R2=0.878。CI-1044 剂量依赖性地抑制 Bronchoalveolar Lavages (BAL) 液中嗜酸性粒细胞的积累，ID50 值为 3.25 mg/kg。单次给药（10 mg/kg, p.o.）在抗原挑战前 24、8、3 或 1 小时后分别诱导 BAL 中嗜酸性粒细胞数量抑制率为 6%、56%、48% 和 79%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3R)-3-amino-5-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo<3,2,1-jk><1,4>benzodiazepin-4(3H)-one 在 O-[(ethoxycarbonyl)cyanomethyleneamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 硫酸 、 potassium nitrate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.17h， 生成 (R)-N-[9-amino-3,4,6,7-tetrahydro-4-oxo-1-phenyl-pyrrolo[3.2.1-j,k][1,4]benzodiazepin-3-yl]-3-pyridinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Structure−Activity Relationships, and Pharmacological Profile of 9-Amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles:  Discovery of Potent, Selective Phosphodiesterase Type 4 Inhibitors

  摘要：

  The synthesis, structure-activity relationships, and biological properties of a novel series of; potent and selective phosphodiesterase type 4 (PDE4) inhibitors are described. These new aminodiazepinoindoles displayed in vitro PDE4 activity with submicromolar IC50 values and PDE4 selectivity vs PDE1, -3, and -5. Specifically, one compound (CI-1044, 10e) provided efficient in vitro inhibition of TNF alpha release from hPBMC and; hWB with IC50:values of 0.34 and 0.84 muM, respectively. This compound was found to exhibit potent in vivo activity in antigen-induced eosinophil recruitment in Brown-Norway rats (ED50 = 3.2 mg/kg po) and in production of TNF alpha in Wistar fats (ED50 = 2.8; mg/kg po). No emetic side effects at therapeutic doses were observed in ferrets.

  DOI：

  10.1021/jm000315p

文献信息

• 2-PROPYNYL ADENOSINE ANALOGS WITH MODIFIED 5'-RIBOSE GROUPS HAVING A2A AGONIST ACTIVITY
  申请人：Rieger Jayson M.

  公开号：US20090253647A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  The invention provides compounds having the following general formula (I): wherein X, R 1 , R 2 , R 7 and Z are as described herein.

  本发明提供具有以下一般式（I）的化合物：其中X，R1，R2，R7和Z如本文所述。
• 2-POLYCYCLIC PROPYNYL ADENOSINE ANALOGS HAVING A2A AGONIST ACTIVITY
  申请人：Rieger Jayson M.

  公开号：US20090298788A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  The invention provides compounds having the following general formula (I): wherein X, R 1 , R 2 , R 7 and Z are as described herein.

  本发明提供具有以下一般式(I)的化合物：其中X、R1、R2、R7和Z如本文所述。
• Diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
  申请人：——

  公开号：US20020010175A1

  公开（公告）日：2002-01-24

  The present invention relates to the use of diazepinoindoles of the formula (I): 1 in which A is aryl or nitrogen-containing heteroaryl, and B is a hydroxyl or amino radical, for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

  本发明涉及使用式(I)中的二氮杂并吲哚，其中A是芳基或含氮杂环芳基，B是羟基或氨基基团，用于治疗慢性阻塞性肺疾病。
• Diazépino-indoles inhibiteurs de phosphodiestérases 4
  申请人：INSTITUT DE RECHERCHE JOUVEINAL

  公开号：EP1132390A2

  公开（公告）日：2001-09-12

  Diazépino-indoles de formule (I) dans laquelle : A est aryle ou hétéroaryle mono- à trisubstitué, B est un groupe -OR1 ou -NR2R3, où R1, R2, R3 sont notamment hydrogènes, leurs formes racémiques, leurs énantiomères, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; qui sont inhibiteurs de phosphodiestérases 4.

  式 (I) 的二氮杂吲哚 其中 ： A 是一至三取代的芳基或杂芳基、 B 是基团 -OR1 或 -NR2R3，其中 R1、R2 和 R3 尤其是氢、 它们的外消旋形式、它们的对映体以及它们的药学上可接受的盐； 是磷酸二酯酶 4 抑制剂。
• Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：EP1161950A1

  公开（公告）日：2001-12-12

  The present invention relates to the use of diazepinoindoles of the formula (I):    in which A is aryl or nitrogen-containing heteroaryl, and B is a hydroxyl or amino radical,    for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

  本发明涉及式(I)的重氮吲哚的用途： 其中 A 是芳基或含氮杂芳基，B 是羟基或氨基、 用于治疗慢性阻塞性肺病。