Hypothemycin | 76958-67-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: Hypothemycin
• 英文别名: (2R,4R,6S,7S,9Z,12S)-6,7,16-trihydroxy-18-methoxy-12-methyl-3,13-dioxatricyclo[13.4.0.02,4]nonadeca-1(15),9,16,18-tetraene-8,14-dione
• CAS: 76958-67-3
• 化学式: C₁₉H₂₂O₈
• 分子量: 378.379
• InChiKey: SSNQAUBBJYCSMY-KNTMUCJRSA-N

物化性质

• 熔点：
  170-172℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22

制备方法与用途

生物活性

Hypothemycin 是一种由真菌产生的聚酮化合物，是多激酶抑制剂。对 VEGFR2/VEGFR1、MEK1/MEK2、FLT-3、PDGFRβ/PDGFRα 和 ERK1/ERK2 的 Ki 值分别为 10/70 nM、17/38 nM、90 nM、900 nM/1.5 μM 和 8.4/2.4 μM。

靶点	Ki值（nM或μM）
VEGFR2	10
VEGFR1	70
MEK1	17
MEK2	38
FLT-3	90
PDGFRα	1.5 μM
PDGFRβ	900
ERK1	8.4 μM
ERK2	2.4 μM

体外研究

Hypothemycin 能抑制携带 FIP1L1-PDGFRα 突变的嗜酸性 EOL1 细胞、携带 FLT3-ITD 突变的急性髓系白血病 MV-4-11 细胞、携带 BRAF V600E 突变的黑色素瘤 COLO829 细胞、携带 VEGFR 突变的 HUVEC 细胞、携带 c-KIT D814Y 突变的肥大细胞瘤 P815 细胞、携带 KRAS 突变的非小细胞肺癌 A459 细胞以及携带 HER2 突变的卵巢 SKOV-3 细胞，IC₅₀ 分别为 0.4 nM、6 nM、50 nM、70 nM、370 nM、6.0 μM 和 7.0 μM。

体内研究

Hypothemycin (10 mg/kg) 能在感染的小鼠中杀死 Trypanosoma brucei，约三分之一的动物被完全治愈。然而高剂量的 Hypothemycin (>10 mg/kg) 可能会导致副作用。

动物模型	幼龄雌性 Balb/c 小鼠（体重 18-22 g）感染 Trypanosoma brucei
剂量	10 mg/kg
给药方式	每日一次经腹腔注射共7天
结果	表现为剂量依赖性的寄生虫数量减少，在感染小鼠中延长生存期超过30天，治愈率为33%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Hypothemycin 在 10percent Pd/C 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 26.0h， 以84%的产率得到5,6-Dihydro-hypothemycin
  参考文献：
  名称：

  Aigialomycins A−E, New Resorcylic Macrolides from the Marine Mangrove Fungus Aigialus parvus

  摘要：

  Aigialomycins A-E (2-6), new 14-membered resorcylic macrolides, were isolated together with a known hypothemycin (1) from the mangrove fungus, Aigialus parvus BCC 5311. Structures of these compounds, including absolute configuration, were elucidated by spectroscopic methods, chemical conversions, and X-ray crystallographic analysis. Hypothemycin and aigialomycin D (5) exhibited in vitro antimalarial activity with IC50 values of 2.2 and 6.6 mug/mL, respectively, while other analogues were inactive. Cytotoxicities of these compounds were also evaluated.

  DOI：

  10.1021/jo010930g
• 作为产物：
  描述：

  （5Z）-7-氧杂烯醇 在 碳酸氢钠 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 反应 4.0h， 以17%的产率得到Hypothemycin
  参考文献：
  名称：

  Convergent stereospecific synthesis of LL-Z1640-2 (or C292), hypothemycin and related macrolides. Part 2

  摘要：

  The total synthesis of C292 (or LL-Z1640-2) and hypothemycin has been achieved. The 14-membered ring formation was achieved either via an intramolecular Suzuki coupling or much more efficiently via a Mitsunobu macrolactonisation. Reaction conditions were found to preserve the Z enone: selective epoxidation of C292 afforded hypothemycin. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(02)00871-7

文献信息

• Divergent Syntheses of Resorcylic Acid Lactones: L-783277, LL-Z1640-2, and Hypothemycin
  作者：Pierre-Yves Dakas、Rajamalleswaramma Jogireddy、Gaëlle Valot、Sofia Barluenga、Nicolas Winssinger

  DOI：10.1002/chem.200901373

  日期：2009.11.2

  The resorcylic acid lactones (RAL) are endowed with diverse biological activity ranging from transcription factor modulators (zearalenone and zearalenol) to HSP90 inhibitors (radicicol and pochonin D) and reversible (aigialomycin D) as well as irreversible kinase inhibitors (hypothemycin and other RAL containing a cis‐enone). Our interest in broadening the diversity of this family beyond naturally

  间苯二酸内酯（RAL）具有多种生物学活性，从转录因子调节剂（玉米赤霉烯酮和玉米赤霉烯醇）到HSP90抑制剂（radicicol和pochonin D）和可逆（aigialomycin D）以及不可逆激酶抑制剂（hypothemycin和其他含RAL的）一个顺-enone）。我们对扩大该家族的多样性超出自然发生的多样性的兴趣使我们寻求一种可用于解决该家族中所有功能范围的通用方法。在本文中，我们介绍了我们从普通的苄基硫中间体访问苄基位置上带有烷烃，烯烃或环氧化物的大环化合物的努力，以访问L-783277，LL-Z1640-2和hypomycin。
• [EN] SYNTHESIS OF RESORCYLIC ACID LACTONES USEFUL AS THERAPEUTIC AGENTS<br/>[FR] SYNTHÈSE DE LACTONES D'ACIDE RÉSORCYLIQUE UTILES EN TANT QU'AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：UNIV STRASBOURG

  公开号：WO2009091921A1

  公开（公告）日：2009-07-23

  Disclosed are macrocyclic compounds of formulae I, I', II, II', III, III', IV, and V, which are analogs of the pochonin resorcylic acid lactones, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods and uses comprising the compounds for the treatment of diseases mediated by kinases and Heat Shock Protein 90 HSP90.

  公开的是式I、I'、II、II'、III、III'、IV和V的大环化合物，它们是pochonin resorcylic acid lactones的类似物，包括这些化合物的药物组合物，以及包括这些化合物用于治疗由激酶和热休克蛋白90 HSP90介导的疾病的方法和用途。
• Macrocyclic kinase inhibitors
  申请人：Fu Hong

  公开号：US20070265333A1

  公开（公告）日：2007-11-15

  A compound having a structure according to formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined herein, are useful as kinase inhibitors.

  具有以下结构的化合物I，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，可用作激酶抑制剂。
• Compositions And Methods Comprising Analogues Of Radicicol A
  申请人：Winssinger Nicolas

  公开号：US20100233279A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  Disclosed are novel analogues of the natural product radicicol A of formulae I, .Ia, pi, Ha, lib and HI, pharmaceutical compositions comprising the compounds. The compounds of the invention are kinase and phosphatase inhibitors and find utility in the treatment or prevention of kinase and phosphatase-mediated disorders. Also provided are uses and methods for the treatment or prevention of kinase- and phosphatase-mediated disorders and synthetic processes for the preparation of the compounds.

  本发明涉及天然产物radicicol A的新型类似物，其化学式为I、Ia、pi、Ha、lib和HI，以及包含这些化合物的制药组合物。本发明中的化合物是激酶和磷酸酶抑制剂，在治疗或预防激酶和磷酸酶介导的疾病中具有应用价值。本发明还提供了治疗或预防激酶和磷酸酶介导的疾病的用途和方法，以及合成这些化合物的方法。
• Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90
  申请人：Winssinger Nicolas

  公开号：US20080146545A1

  公开（公告）日：2008-06-19

  Disclosed are macrocyclic compounds of formulae I-V, which are analogs of the pochonin resorcylic acid lactones, and processes for the preparation of the compounds. The compounds disclosed are useful as inhibitors of kinases and Heat Shock Protein 90 (HSP 90). Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising an effective kinase-inhibiting amount or an effective HSP90-inhibiting amount of the compounds and methods for the treatment of disorders that are mediated by kinases and HSP90.

  本发明公开了式I-V的大环化合物，它们是pochonin邻苯二酚内酯的类似物，并公开了制备这些化合物的方法。所公开的化合物可用作激酶和热休克蛋白90（HSP 90）的抑制剂。还公开了包含有效的激酶抑制剂量或有效的HSP90抑制剂量的药物组合物以及治疗由激酶和HSP90介导的疾病的方法。