4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-6,7-diyl bis(2,2-dimethylpropanoate) | 1174662-16-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-6,7-diyl bis(2,2-dimethylpropanoate)
• 英文别名: 2,2-Dimethyl-propionic acid 7-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-yl ester；[7-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-oxo-3H-quinazolin-6-yl] 2,2-dimethylpropanoate
• CAS: 1174662-16-8
• 化学式: C₁₈H₂₂N₂O₅
• 分子量: 346.383
• InChiKey: CDCRASOGBMDNDJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  94.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-6,7-diyl bis(2,2-dimethylpropanoate) 在 甲醇 、 氨 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 27.92h， 生成 4-氯-6,7-二亚甲基二羟喹唑啉
  参考文献：
  名称：

  Development of a Potent Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor against Malignant Brain Tumors

  摘要：

  The epidermal growth factor receptor (EGFR) is genetically altered in nearly 60% of glioblastoma tumors; however, tyrosine kinase inhibitors (TKIs) against EGFR have failed to show efficacy for patients with these lethal brain tumors. This failure is attributed to the inability of clinically tested EGFR TKIs to cross the blood-brain barrier (BBB) and achieve adequate pharmacological levels to inhibit various oncogenic forms of EGFR that drive glioblastoma. Through SAR analysis, we developed compound 5 (JCN037) from an anilinoquinazoline scaffold by ring fusion of the 6,7-dialkoxy groups to reduce the number of rotatable bonds and polar surface area and by introduction of an orthofluorine and meta-bromine on the aniline ring for improved potency and BBB penetration. Relative to the conventional EGFR TKIs erlotinib and lapatinib, JCN037 displayed potent activity against EGFR amplified/mutant patient-derived cell cultures, significant BBB penetration (2:1 brain-to-plasma ratio), and superior efficacy in an EGFR-driven orthotopic glioblastoma xenograft model.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00599
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯 在 ammonium hydroxide 、 吡啶盐酸盐 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-6,7-diyl bis(2,2-dimethylpropanoate)
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 EGFR 和 HER2 外显子 20 内插入突变的新化合物的结构优化和发现

  摘要：

  在过去的几十年中，非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有最活跃 EGFR 突变的患者已从 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 中显着获益。然而，少数具有 EGFR 和 HER2 外显子 20 突变的患者天生对治疗有抵抗力。最近发现并证明了几种分子 TKI（例如 TAK788 和 Poziotinib）是针对最普遍的 HER2 或 EGFR 外显子 20 突变的有效抑制剂。然而，低临床效率和不确定的不良反应表明仍然需要开发有效的治疗方法。在目前的工作中，我们设计了几种混合化合物，从激酶结构的 3D 建模中学习。发现一种先导化合物（化合物56 ）是具有 IC 50的最有效化合物对 EGFR D770-N771 ins NPG 的 0.027 nM 值和降低与 hERG 蛋白的结合亲和力。体外和体内生物学结果表明，化合物56具有良好的口服生物利用度，能够显着抑制具有多种 HER2 外显子 20

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2023.117202

文献信息

• [EN] NOVEL FLUORINATED DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR TREATING CANCERS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS FLUORÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：TRILLIUM THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016123706A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  A novel class of fluorinated derivatives of Formula I have been prepared and found to be useful in the treatment of cancers and other EGFR related disorders.

  一类新型的Formula I的氟化衍生物已经被制备出来，并发现在治疗癌症和其他与EGFR相关的疾病方面非常有用。
• Pharmaceutical Compounds Targeted by MIF Affinity-Tethered Moieties
  申请人：RJS Biologics LLC

  公开号：US20150352217A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  There is disclosed a compound, a pharmaceutical composition and a method of treatment using a pharmaceutical composition comprising a tethering moiety that is capable of binding to a macrophage migration inhibitory factor (MIF) polypeptide, optionally linked to a linker moiety and further covalently bound to a drug moiety or imaging agent. More specifically, there is disclosed a genus of affinity-tethering moieties covalently bound to a drug moiety or imaging agent either directly or optionally via a linker moiety to covalently link the tethering moiety to a drug moiety. Without being bound by theory, the disclosed pharmaceutical compounds are targeted to cancer cells or immune cells via an affinity-tethering moiety that hitch-hikes to or into its target cell while bound to endogenous MIF.

  本发明涉及一种化合物、一种药物组合物和使用药物组合物的治疗方法，其中药物组合物包括一种可结合到巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）多肽的系留基，可选地与连接基团连接，并进一步共价结合到药物基团或成像剂上。更具体地，本发明涉及一类亲和系留基，它们与药物基团或成像剂直接或可选地通过连接基团共价结合，以共价连接系留基和药物基团。本发明所披露的药物化合物通过亲和系留基定向靶向癌细胞或免疫细胞，系留基通过与内源性MIF结合，搭便车到达或进入其靶细胞。
• Three-point variation of a gefinitib quinazoline core
  作者：Craig S. Harris、Laurent F. Hennequin、Olivier Willerval

  DOI：10.1016/j.tetlet.2009.01.099

  日期：2009.4

  A versatile four-step process describing the controlled systematic variation of a key quinazoline core from one intermediate is highlighted. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS TARGETED BY MIF AFFINITY-TETHERED MOIETIES<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES CIBLÉS PAR DES FRACTIONS SE FIXANT PAR AFFINITÉ À UN MIF
  申请人：RJS BIOLOG LLC

  公开号：WO2014200872A9

  公开（公告）日：2015-02-05
• NOVEL FLUORINATED DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR TREATING CANCERS
  申请人：Trillium Therapeutics Inc.

  公开号：US20180050993A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  A novel class of fluorinated derivatives of Formula I have been prepared and found to be useful in the treatment of cancers and other EGFR related disorders.