PF-06751979 | 1818339-66-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: PF-06751979
• 英文别名: N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-amino-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl]-1,3-thiazol-4-yl}-5-(difluoromethoxy)pyridine-2-carboxamide；Pf-06751979；N-[2-[(4aR,6S,8aR)-2-amino-6-methyl-4a,5,6,8-tetrahydro-4H-pyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a-yl]-1,3-thiazol-4-yl]-5-(difluoromethoxy)pyridine-2-carboxamide
• CAS: 1818339-66-0
• 化学式: C₁₈H₁₉F₂N₅O₃S₂
• 分子量: 455.509
• InChiKey: ZLZUHACSRMOLLV-RAALSFIWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  165
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

PF-06751979是一种有效的、能够穿透大脑的β-淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制剂，其IC值为7.3纳摩尔。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PF-06751979 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 2.0h， 以87.2%的产率得到N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-amino-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl]-1,3-thiazol-4-yl}-5-(difluoromethoxy)pyridine-2-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  第二代β-淀粉样蛋白裂解酶抑制剂的工艺开发——使用连续搅拌釜式反应器提高卤素-金属交换的稳健性

  摘要：

  描述了合成第二代 β-淀粉样蛋白裂解酶 (BACE1) 抑制剂 ( 1 ) 的工艺开发。由于反应胶凝和阴离子不稳定性，在分批条件下向异恶唑酮 ( 5 ) 中添加锂硫噻唑是不可扩展的。开发了一种连续搅拌釜反应器流动工艺，并在多次运行中成功地在 70 kg 规模上执行。在连续法和分批法之间的直接比较中，前者明显优越，因为它提供了更高的加合物 ( 4 )产率 (80 对 63% ) 和更好的反应控制来处理不稳定的锂噻唑作为反应中间的。随后，4经历 Pd 催化胺化与t氨基甲酸丁酯、N-O 键的还原裂解、硫脒环化和 Boc 基团的脱保护以提供氢吡喃噻嗪2。1的合成是通过用 5-（二氟甲氧基）吡啶甲酸酰胺化和用硅环二胺或l-赖氨酸连续脱去苯甲酰胺基团来完成的。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00126
• 作为产物：
  描述：

  5-羟基-2-吡啶甲酸甲酯 在 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 PF-06751979
  参考文献：
  名称：

  临床候选 PF-06751979 的设计和合成：一种有效的、脑渗透性的、β 位点淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂，缺乏色素减退

  摘要：

  开发用于治疗阿尔茨海默病的 β 位淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂的主要挑战是效力、类药物特性和对相关天冬氨酰蛋白酶（如组织蛋白酶 D (CatD)）的比对和 BACE2。长期抑制 BACE2 的潜在负担直到最近才开始出现，因为 BACE2 影响前黑素体蛋白 (PMEL17) 的加工并破坏黑素体形态，导致色素脱失表型。在此，我们描述了临床候选 PF-06751979 ( 64 )的鉴定，其表现出优异的脑渗透性、有效的体内功效以及对相关天冬氨酰蛋白酶（包括 BACE2）的广泛选择性。64 的慢性给药 在狗中长达 9 个月的时间未发现任何毛发颜色（色素沉着）变化的观察结果，并表明与当前在后期临床开发中对 BACE2 无选择性的 BACE1 抑制剂的关键区别。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00246

文献信息

• [EN] 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES<br/>[FR] AMIDES 2-AMINO-6-MÉTHYL-4,4A,5,6-TÉTRAHYDROPYRANO[3,4-D][1,3]THIAZIN-8A(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YLE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2015155626A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The present invention is directed to compounds, tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds which are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula (I), and the variable R1 is as defined in the specification. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  本发明涉及所披露的化合物、互变异构体和药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)的结构，变量R1如规范中所定义。还披露了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
• 2-amino-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl-1,3-thiazol-4-yl amides
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09315520B2

  公开（公告）日：2016-04-19

  The present invention is directed to compounds, tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds which are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I, and the variable R1 is as defined in the specification. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  本发明涉及化合物、互变异构体及其药学上可接受的盐，这些化合物的结构式如公式I所示，其中变量R1如规范中所定义。还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
• 2-Amino-6-Methyl-4,4a,5,6-Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]Thiazin-8a(8H)-yl-1,3-Thiazol-4-yl Amides
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150291621A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The present invention is directed to compounds, tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds which are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I, and the variable R 1 is as defined in the specification. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  本发明涉及公开的化合物、互变异构体和药学上可接受的盐，其中化合物具有公式I的结构，变量R1如规范中所定义。本发明还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
• 2-amino-6-methy1-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl-1,3-thiazol-4-yl amides
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10028962B2

  公开（公告）日：2018-07-24

  The present invention is directed to compounds, tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds which are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I, and the variable R1 is as defined in the specification. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  本发明涉及所公开的化合物、同系物和药学上可接受的盐，其中化合物具有式 I 的结构、 变量 R1 如说明书中所定义。还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
• 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP3129388A1

  公开（公告）日：2017-02-15