(R,E)-N-((5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide | 1422387-02-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: (R,E)-N-((5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
• 英文别名: (NE,R)-N-[(5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide
• CAS: 1422387-02-7
• 化学式: C₁₀H₁₂BrFN₂OS
• 分子量: 307.186
• InChiKey: OUVLPIBYGOIDHA-HQYNXSMWSA-N

物化性质

• 沸点：
  402.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  61.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R,E)-N-((5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 吡啶 、 盐酸 、 indium 、 potassium phosphate 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 氯化铵 、 三乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 methyl (3-amino-4-(5-((1S)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)but-3-en-1-yl)-6-fluoropyridin-3-yl)phenyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  在临床前物种中发现具有抗血栓形成活性的高亲和力，口服可生物利用的大环FXIa抑制剂。

  摘要：

  口服因子XIa（FXIa）抑制剂可能会提供一种有前途的新抗栓治疗方法，与现有的抗栓剂相比，它对出血风险的改善作用更大。在本文中，我们报道了先前公开的环状氨基甲酸酯P1接头的应用，其在基于咪唑的13元大环化合物至12元大环化合物中提供了改善的口服生物利用度。这导致鉴定出具有所需FXIa抑制能力和良好的口服生物利用度但体内清除率较高的化合物4。进一步的结构-活性关系（SAR）研究，以取代咪唑核心的杂环核心修饰以及P1基团的各种连接基导致发现化合物6f，一种有效的FXIa抑制剂，对大多数相关丝氨酸蛋白酶具有选择性。化合物6f在多个临床前物种中也表现出出色的药代动力学（PK）谱（高口服生物利用度和低清除率）。在保持止血的剂量下，化合物6f在兔功效模型中获得了强大的抗血栓形成功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00464
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-5-溴吡啶-3-甲醛 、 (R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺 在 titanium(IV) tetraethanolate 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以93%的产率得到(R,E)-N-((5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  参考文献：
  名称：

  在临床前物种中发现具有抗血栓形成活性的高亲和力，口服可生物利用的大环FXIa抑制剂。

  摘要：

  口服因子XIa（FXIa）抑制剂可能会提供一种有前途的新抗栓治疗方法，与现有的抗栓剂相比，它对出血风险的改善作用更大。在本文中，我们报道了先前公开的环状氨基甲酸酯P1接头的应用，其在基于咪唑的13元大环化合物至12元大环化合物中提供了改善的口服生物利用度。这导致鉴定出具有所需FXIa抑制能力和良好的口服生物利用度但体内清除率较高的化合物4。进一步的结构-活性关系（SAR）研究，以取代咪唑核心的杂环核心修饰以及P1基团的各种连接基导致发现化合物6f，一种有效的FXIa抑制剂，对大多数相关丝氨酸蛋白酶具有选择性。化合物6f在多个临床前物种中也表现出出色的药代动力学（PK）谱（高口服生物利用度和低清除率）。在保持止血的剂量下，化合物6f在兔功效模型中获得了强大的抗血栓形成功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00464

文献信息

• [EN] NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX MACROCYCLES EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013022818A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了化合物的公式(Ia)：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽原的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• [EN] CYCLIC P1 LINKERS AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] LIEURS P1 CYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013022814A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了化合物的结构式（Ia）：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽原的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• CYCLIC P1 LINKERS AS FACTOR XIA INHIBITORS
  申请人：Lam Patrick Y.S.

  公开号：US20140163002A1

  公开（公告）日：2014-06-12

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了式(Ia)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆卡利肯双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及使用它们治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病的方法。
• Cyclic P1 linkers as factor XIa inhibitors
  申请人：Lam Patrick Y. S.

  公开号：US08901115B2

  公开（公告）日：2014-12-02

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了公式（Ia）的化合物：或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆卡利肌酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及使用它们治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病的方法。
• NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS
  申请人：Pinto Donald J. P.

  公开号：US20140221338A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供以下式（Ia）的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆卡利肌酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病的方法。