methyl (1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloroacetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylate | 1027590-60-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 英文名称: methyl (1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloroacetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylate
• 英文别名: methyl (1R,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(4-chlorophenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
• CAS: 1027590-60-8
• 化学式: C₂₁H₁₈Cl₂N₂O₃
• 分子量: 417.292
• InChiKey: ZOZHQZZVFHCJAX-YLJYHZDGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  62.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloroacetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 氯甲酸乙酯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (6R,12aR)-4-[6-(4-chlorophenyl)-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12ahexahydro-1H-pyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl]-N-hydroxybutyramide
  参考文献：
  名称：

  扩展他达拉非支架的用途：开发新型选择性磷酸二酯酶 5 抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

  摘要：

  在此，我们介绍了他达拉非类似物的新型化学系列的合成和表征，这些化学系列显示出不同的药理学特征。具有 6R、12aR 构型和由哌嗪二酮氮产生的侧链末端羧酸基团的化合物是有效的 PDE5 抑制剂，其中化合物 11 具有与他达拉非几乎相同的效力，并且比 PDE11（他达拉非最常见的脱靶）具有更高的选择性。将立体化学修饰为 6S、12aS 构型并采用异羟肟酸部分作为末端基团产生仅抑制 HDAC 的化合物。使用具有 6R、12aR 构型和异羟肟酸部分作为末端基团的化合物可以实现 PDE5/HDAC 双重抑制。针对不同来源的多种细胞系评估了合成化合物的抗癌活性。这些化合物对属于淋巴增殖性癌症以及实体瘤的细胞系具有抗癌活性。尽管之前的报道表明 PDE5 抑制剂具有抗癌活性，但这些化合物的生长抑制活性似乎仅依赖于 HDAC 抑制。化合物 26（泛 HDAC IC50 = 14 nM，PDE5 IC50 =

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.103742
• 作为产物：
  描述：

  D-色氨酸 在 ammonium hydroxide 、 碳酸氢钠 、 乙酰氯 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 生成 methyl (1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloroacetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  功能化四氢-β-咔啉衍生物作为新型 PDE5 抑制剂的设计、合成和构效关系

  摘要：

  以他达拉非为模板，制备了一系列功能化的四氢-β-咔啉衍生物，并鉴定为新型强效选择性 PDE5 抑制剂。替换他达拉非第 6 位的 3,4-亚甲二氧基苯基，连同 N2-甲基取代基的延伸和两个手性碳的立体化学方面的操作，导致鉴定了化合物 XXI，一种高效的 PDE5 抑制剂（IC50 = 3毫）。与 PDE3B、PDE4B 和 PDE11A 相比，化合物 XXI 对 PDE5 也具有高度选择性，对 PDE5 的选择性指数为 52 和 235，而不是分别以 cAMP 和 cGMP 为底物的 PDE11。

  DOI：

  10.1002/ardp.201000236

文献信息

• Extending the use of tadalafil scaffold: Development of novel selective phosphodiesterase 5 inhibitors and histone deacetylase inhibitors
  作者：Ahmed K. ElHady、Shou-Ping Shih、Yu-Cheng Chen、Yi-Chang Liu、Nermin S. Ahmed、Adam B. Keeton、Gary A. Piazza、Matthias Engel、Ashraf H. Abadi、Mohammad Abdel-Halim

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.103742

  日期：2020.5

  Herein we present the synthesis and characterization of a novel chemical series of tadalafil analogues that display different pharmacological profiles. Compounds that have the 6R, 12aR configuration and terminal carboxylic acid group at the side chain arising from the piperazinedione nitrogen were potent PDE5 inhibitors, with compound 11 having almost equal potency to tadalafil and superior selectivity

  在此，我们介绍了他达拉非类似物的新型化学系列的合成和表征，这些化学系列显示出不同的药理学特征。具有 6R、12aR 构型和由哌嗪二酮氮产生的侧链末端羧酸基团的化合物是有效的 PDE5 抑制剂，其中化合物 11 具有与他达拉非几乎相同的效力，并且比 PDE11（他达拉非最常见的脱靶）具有更高的选择性。将立体化学修饰为 6S、12aS 构型并采用异羟肟酸部分作为末端基团产生仅抑制 HDAC 的化合物。使用具有 6R、12aR 构型和异羟肟酸部分作为末端基团的化合物可以实现 PDE5/HDAC 双重抑制。针对不同来源的多种细胞系评估了合成化合物的抗癌活性。这些化合物对属于淋巴增殖性癌症以及实体瘤的细胞系具有抗癌活性。尽管之前的报道表明 PDE5 抑制剂具有抗癌活性，但这些化合物的生长抑制活性似乎仅依赖于 HDAC 抑制。化合物 26（泛 HDAC IC50 = 14 nM，PDE5 IC50 =
• Design, Synthesis and Structure-Activity Relationship of Functionalized Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Novel PDE5 Inhibitors
  作者：Nermin S. Ahmed、Bernard D. Gary、Hethar N. Tinsley、Gary A. Piazza、Stefan Laufer、Ashraf H. Abadi

  DOI：10.1002/ardp.201000236

  日期：2011.3

  Starting from tadalafil as a template, a series of functionalized tetrahydro‐β‐carboline derivatives have been prepared and identified as novel potent and selective PDE5 inhibitors. Replacing the 3,4‐methylenedioxyphenyl at position 6 of tadalafil, together with elongation of the N2‐methyl substituent and manipulation of the stereochemical aspects of the two chiral carbons led to the identification

  以他达拉非为模板，制备了一系列功能化的四氢-β-咔啉衍生物，并鉴定为新型强效选择性 PDE5 抑制剂。替换他达拉非第 6 位的 3,4-亚甲二氧基苯基，连同 N2-甲基取代基的延伸和两个手性碳的立体化学方面的操作，导致鉴定了化合物 XXI，一种高效的 PDE5 抑制剂（IC50 = 3毫）。与 PDE3B、PDE4B 和 PDE11A 相比，化合物 XXI 对 PDE5 也具有高度选择性，对 PDE5 的选择性指数为 52 和 235，而不是分别以 cAMP 和 cGMP 为底物的 PDE11。