(R)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylpropyl)pyrazin-2(1H)-one | 475158-80-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (R)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylpropyl)pyrazin-2(1H)-one
• 英文别名: 3,5-dichloro-1-[(1R)-1-cyclopropylpropyl]-2 (1H)-pyrazinone；1-[(1R)-1-cyclopropylpropyl]-3,5-dichloro-2(1H)-pyrazinone；3,5-dichloro-1-[(1R)-1-cyclopropylpropyl]pyrazin-2-one
• CAS: 475158-80-6
• 化学式: C₁₀H₁₂Cl₂N₂O
• 分子量: 247.124
• InChiKey: SCBWLDZRSXUQAP-SSDOTTSWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  32.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylpropyl)pyrazin-2(1H)-one 、 2,4-二甲基苯胺 在 sodium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以54%的产率得到(R)-5-chloro-1-(1-cyclopropylpropyl)-3-(2,4-dimethylphenylamino)-pyrazin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  N 3-苯基吡嗪酮类化合物作为新型促肾上腺皮质激素释放因子-1（CRF 1）受体拮抗剂的合成，构效关系和体内评价。

  摘要：

  有证据表明，促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂可能为治疗与CRF水平升高有关的疾病（如焦虑症和抑郁症）提供治疗潜力。发现了基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂的化学型。结构-活性关系研究导致鉴定出许多有效的类似物，包括12p，这是一种高效和选择性的CRF 1受体拮抗剂，IC 50值为0.26 nM。在大鼠和食蟹猴中评估了12p的药代动力学特性。复合12p对大鼠的防御性戒断试验（焦虑症动物模型）有效。描述了吡嗪酮化学型内化合物的合成，构效关系和体内性质。

  DOI：

  10.1021/jm900301y
• 作为产物：
  描述：

  草酰氯 、 2-[[(1R)-1-cyclopropylpropyl]amino]acetonitrile;hydrochloride 生成 (R)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylpropyl)pyrazin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  N 3-苯基吡嗪并酮作为促肾上腺皮质激素释放因子-1（CRF 1）受体拮抗剂的基于内在清除的优化。

  摘要：

  一系列基于吡嗪酮的杂环被鉴定为有效的和口服活性的促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂。所选择的化合物在大鼠焦虑模型中证明是有效的。但是，药代动力学特性不是最佳的。在本文中，我们描述了一种基于体外固有清除率的方法，用于优化基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂，其中通过与人肝微粒体孵育来确定代谢位点。发现通过在代谢的主要位点掺入适当的取代基可以降低代谢速率。这导致发现化合物12x，高效能（IC 50 = 1.0 nM）和选择性CRF1种受体拮抗剂，在大鼠中具有良好的口服生物利用度（F = 52％），并且在大鼠的防御性戒断焦虑测试中具有疗效。

  DOI：

  10.1021/jm900302q

文献信息

• Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
  申请人：——

  公开号：US20030171380A1

  公开（公告）日：2003-09-11

  Compounds provided herein are novel substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines of Formula (I) and (II): 1 Such compounds are particularly useful as CRF receptor ligands, and hence, in the treatment of various neurologically-related disorders such as affective disorder, anxiety and depression.

  本文提供的化合物是Formula (I)和(II)的新型取代吡唑酮、吡啶和嘧啶化合物： 这些化合物特别适用作为CRF受体配体，因此在治疗各种神经相关疾病，如情感障碍、焦虑和抑郁症方面具有重要作用。
• A Strategy to Minimize Reactive Metabolite Formation: Discovery of (<i>S</i>)-4-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile as a Potent, Orally Bioavailable Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist
  作者：Richard A. Hartz、Vijay T. Ahuja、Xiaoliang Zhuo、Ronald J. Mattson、Derek J. Denhart、Jeffrey A. Deskus、Vivekananda M. Vrudhula、Senliang Pan、Jonathan L. Ditta、Yue-Zhong Shu、James E. Grace、Kimberley A. Lentz、Snjezana Lelas、Yu-Wen Li、Thaddeus F. Molski、Subramaniam Krishnananthan、Henry Wong、Jingfang Qian-Cutrone、Richard Schartman、Rex Denton、Nicholas J. Lodge、Robert Zaczek、John E. Macor、Joanne J. Bronson

  DOI：10.1021/jm900716v

  日期：2009.12.10

  6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-amine group in 19e contributed to the potency and improved in vivo properties of this compound and related analogues. 19e had excellent pharmacokinetic properties in rats and dogs and showed efficacy in the defensive withdrawal model of anxiety in rats. The lowest efficacious dose was 1.8 mg/kg. The results of a two-week rat safety study with 19e indicated that this compound

  详细的代谢表征8是一种较早的基于吡嗪酮的铅促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂，表明该化合物形成了显着水平的反应性代谢产物，如体内和体外生物转化研究所测。由于有大量证据表明反应性代谢物可能与特异药物反应有关，因此这一点特别令人关注。基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂的结构活性关系和体内性质的进一步优化以及评估反应性代谢产物形成的研究导致了19e（一种高亲和力的CRF 1受体拮抗剂）的发现（IC 50＝ 0.86nM），其中GSH加合物估计仅为通过胆汁和尿液排泄的药物相关物质总量的0.1％，表明体内反应性代谢物形成的水平较低。19e中一个新的6-（二氟甲氧基）-2,5-二甲基吡啶-3-胺基团对该化合物和相关类似物的效力和体内特性作出了贡献。19e在大鼠和狗中具有出色的药代动力学特性，并且在大鼠焦虑性戒断模型中显示出功效。最低有效剂量为1.8 mg / kg。为期两周的19e大鼠安
• SUBSTITUTED PYRAZINONES, PYRIDINES AND PYRIMIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR LIGANDS
  申请人：Arvanitis G. Argyrios

  公开号：US20070155740A1

  公开（公告）日：2007-07-05

  Compounds provided herein are novel substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines of Formula (I) and (II): Such compounds are particularly useful as CRF receptor ligands, and hence, in the treatment of various neurologically-related disorders such as affective disorder, anxiety and depression.

  此处提供的化合物是式(I)和(II)的新型取代吡嗪酮、吡啶和嘧啶化合物：这些化合物特别适用于作为CRF受体配体，因此，可用于治疗各种神经相关疾病，如情感障碍、焦虑和抑郁症。
• Pyrazinone Modulator of Corticotropin-Releasing Factor Receptor Activity
  申请人：Hartz Richard A.

  公开号：US20110166160A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  The invention relates to the compound (S)-4-(1-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-(6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutical compositions of the compound, and methods of using the compound for the treatment of psychiatric disorders and neurological diseases including depression, anxiety related disorders, irritable bowel syndrome, addiction and negative aspects of drug and alcohol withdrawal, and other conditions associated with CRF.

  本发明涉及化合物(S)-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6-(6-(二氟甲氧基)-2,5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧腈，该化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗精神障碍和神经系统疾病，包括抑郁症、焦虑相关障碍、肠易激综合征、成瘾和药物和酒精戒断的负面方面以及与CRF相关的其他疾病的方法。
• PYRAZINONE MODULATOR OF CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR RECEPTOR ACTIVITY
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP2303867B1

  公开（公告）日：2014-12-17