结构与活性之间的关系研究表明,
紫杉醇(Taxol)的苯基异
丝氨酸基部分对于有效的抗癌活性至关重要。几种具有异麦芽酰侧链变异体的紫杉
醇类似物与母体药物相比具有改善的药物特性。为了生产异丝
氨酰
辅酶A作为在紫杉
醇类似物的半
生物合成途径上进行酶催化所需的中间体,我们重新利用了非
核糖体肽合成酶(TycA)的
腺苷酸化和
硫醇化结构域(Phe-AT),以便它们可用作CoA连接酶。通过基于Staudinger [2 + 2]环加成反应的既定程序合成了二十八个异
丝氨酸类似物外消旋物。Phe-AT转化了16个取代的苯基异
丝氨酸,其中一种是β-(杂芳基)异
丝氨酸,和一个β-(环己基)异
丝氨酸对应于其相应的异丝
氨酰
辅酶A。我们认为这些CoA
硫酯可能会充当由13-将O-酰基转移酶转化为
紫杉醇前体浆果
赤霉素III,使药物类似物具有更好的功效。还发现有趣的是,一个活性位点突变体[Phe-AT(W227S)]将2-
吡啶基赖