(Z)-N-(3-methyl-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-(5-nitrofuran-2-yl)methanimine | 23256-30-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 酶及辅酶类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃
• 英文名称: (Z)-N-(3-methyl-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-(5-nitrofuran-2-yl)methanimine
• CAS: 23256-30-6
• 化学式: C10H13N3O5S
• 分子量: 287.29
• InChiKey: ARFHIAQFJWUCFH-WDZFZDKYSA-N

物化性质

• 熔点：
  177-183°C
• 沸点：
  550.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4716 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度≥13mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：有限的信息表明，母亲服用尼夫特莫克斯的剂量高达每日15毫克/千克不会对哺乳婴儿造成任何严重的不良影响。通过母乳水平和计算机模拟发现，仅通过母乳喂养的婴儿所接受的剂量远低于用于治疗新生儿查加斯病的剂量。其他作者认为，在使用尼夫特莫克斯期间，母乳喂养并非禁忌。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：刚果民主共和国一家医院对33名哺乳期母亲服用尼夫特莫克斯的婴儿进行了随访，这些母亲服用了完整的30剂口服尼夫特莫克斯，剂量为每日15毫克/千克，并且所有人都接受了为期7天的静脉注射伊福林400毫克/千克，每日14剂，用于治疗人类非洲锥虫病（睡眠病）。哺乳期母亲还服用了平均4种其他同时用药，包括阿莫西林、环丙沙星、甲硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、阿司匹林和双氯芬酸（各1名患者）；氢化可的松、异丙嗪和奎宁（各2名患者）；左旋咪唑（6名患者）；磺胺多辛-乙胺嘧啶（8名患者）；氨基比林（13名患者）；对乙酰氨基酚（16名患者）；和阿苯达唑（17名患者）。在哺乳婴儿中没有报告严重的不良事件。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited information indicates that maternal doses of nifurtimox up to 15 mg/kg daily produce do not cause any adverse serious effects in breastfed infants. Breastmilk levels and a computer simulation found that the dose that an exclusively breastfed infant would receive through breastmilk would be much less than the dose given to treat Chagas disease in newborn infants. Other authors consider that breastfeeding is not contraindicated during the use of nifurtimox. ◉ Effects in Breastfed Infants:A cohort of 33 infants who were breastfed (extent not stated) by hospitalized mothers taking nifurtimox was followed in the Democratic Republic of the Congo. Thirty mothers took a full course of 30 doses of oral nifurtimox 15 mg/kg daily and all received 14 doses of intravenous eflornithine 400 mg/kg daily for 7 days for human African trypanosomiasis. (sleeping sickness). Nursing mothers also took a median of 4 other concomitant medications, including amoxicillin, ciprofloxacin, metronidazole, trimethoprim-sulfamethoxazole, aspirin, and diclofenac (1 patient each); hydrocortisone, promethazine and quinine (2 patients each); levamisole (6 patients); sulfadoxine-pyrimethamine (8 patients); dipyrone (13 patients); acetaminophen (16 patients); and mebendazole (17 patients). No serious adverse events were reported in any of the breastfed infants. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P272,P280,P285,P314,P330,P333+P313,P301+P312,P302+P352,P304+P341,P342+P311,P363,P403,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H302,H317,H334

制备方法与用途

硝呋替莫是目前几乎唯一的对这些病原体具有活性的化合物。其活性可能是基于对酶Trypanothione还原酶（一种特殊的锥虫酶）的抑制作用，而这种酶在其他原生动物病原体中并不存在。

硝呋替莫（nifurtimox）自20世纪70年代以来一直是治疗南美锥虫病（Chagas病）的主要药物。它是一种硝基杂环类化合物，在细胞内被还原成硝基阴离子自由基、过氧化氢和超氧化物自由基等活性氧（reactive oxygen species，ROS）。除了用于治疗南美锥虫病外，硝呋替莫和其他硝基呋喃化合物也能用于治疗癌症及由血管生成介导或引起的疾病。

Nifurtimox (BAY-2502) 是一种抗原虫剂。其靶点包括Trypanosoma cruzi 的乳酸脱氢酶（LDH）。

体外研究表明，硝呋替莫影响了乳酸脱氢酶（LDH）的酶活性。为了区分这种效应是由于减少了LDH活性还是因为PDH激活导致的丙酮酸代谢改变，研究者在4小时后对50 µg/mL硝呋替莫处理后的酶活性进行了测定。与未处理对照组相比，LA-N-1、IMR-32、LS和SK-N-SH细胞的LDH活性显著降低（分别为P=0.005、P=0.009、P=0.0035和P=0.0065）。硝呋替莫降低了神经母细胞瘤细胞的存活率并诱导了细胞周期停滞及凋亡。通过一系列实验对4种不同类型的神经母细胞瘤细胞进行研究，结果显示24小时后所有细胞系在50 µg/mL浓度下的存活率平均为66%、63%、62%和75%，分别对应LA-N-1、IMR-32、LS和SK-N-SH。与未处理对照组相比，这种降低具有显著性（P<0.01），而与DMSO溶剂对照组相比也具有统计学意义（P<0.05）。

文献信息

• N-AMINO TETRAHYDROTHIAZINE DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURE AND USE
  申请人：Women & Infants Hospital

  公开号：EP2114410B1

  公开（公告）日：2015-03-25
• US8193180B2
  申请人：——

  公开号：US8193180B2

  公开（公告）日：2012-06-05
• [EN] N-AMINO TETRAHYDROTHIAZINE DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURE AND USE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE N-AMINO TÉTRA HYDROTHIAZINE, PROCÉDÉ DE FABRICATION ET UTILISATION
  申请人：WOMEN & INFANTS HOSPITAL

  公开号：WO2008091946A2

  公开（公告）日：2008-07-31

  [EN] This invention comprises the innovative synthesis of N-amino tetrahydrothiazine free bases and their salts. This invention further comprises the use of the derivatives and their therapeutic application as anticancer agents. Further this invention comprises their manufacture and use.
  [FR] La présente invention concerne la synthèse innovante de bases libres de N-amino tétrahydrothiazine et leurs sels. L'invention concerne également l'utilisation des dérivés et leur application thérapeutique en tant qu'agents anticancers. L'invention concerne également leur fabrication et leur utilisation.