methanesulfonic acid 2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: methanesulfonic acid 2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl ester
• 英文别名: 2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethylmethanesulfonate；Uxnfgrrlfvbyeq-uhfffaoysa-；2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl methanesulfonate
• 化学式: C₉H₁₂N₄O₄S
• 分子量: 272.285
• InChiKey: UXNFGRRLFVBYEQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methanesulfonic acid 2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl ester 在 sodium azide 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~70.0 ℃ 、206.85 kPa 条件下， 反应 51.5h， 生成 N1-(2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)-N3-(pyridin-4-ylmethyl)isophthalamide
  参考文献：
  名称：

  靶向二氢叶酸还原酶：新型6-取代吡咯并[2,3- d ]嘧啶类化合物作为非经典抗叶酸剂和潜在抗肿瘤剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  设计并合成了一系列新的6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶，其具有来自铅化合物1a的反向酰胺基团，并作为非经典抗叶酸剂和潜在的抗肿瘤剂合成。目标化合物的1 - 9成功通过两个连续的缩合反应获得从关键中间体2-氨基-6-（2-氨基乙基）-3,7-二氢-4- ħ吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-一。在初步的抗增殖测定法中，所有化合物显示的亚微摩尔到针对KB肿瘤细胞纳摩尔的抑制作用，而化合物1 - 3还表现出对SW620和A549细胞的纳摩尔抗增殖活性。特别是化合物1 - 3分别显著比阳性对照甲氨蝶呤（MTX）更有效和培美曲塞（PMX）到A549细胞。生长抑制诱导细胞周期停滞在G期与S期抑制。连同核苷保护测定的结果一起，二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制测定清楚地阐明了所设计化合物的细胞内靶标是DHFR。分子建模研究提出了目标化合物与DHFR的两种结合模式。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.06.013
• 作为产物：
  描述：

  (2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acetic acid ethyl ester 在 三乙基硼氢化锂 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 methanesulfonic acid 2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  新颖的合成，非经典2-氨基-4-氧代-6-（芳硫基）ethylpyrrolo [2,3- d ]嘧啶类如胸苷酸合成酶的潜在抑制剂†

  摘要：

  一种新的系列14非经典6-取代吡咯并[2,3的d ]嘧啶2A - 2n个被设计为胸苷酸合成酶的潜在抑制剂，基于先前报道的2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3- d ] -pyrimidines 1a和1b。目标化合物2a-2n的合成通过用适当取代的芳族硫醇亲核置换甲磺酸酯11来完成。在测试浓度下，大多数目标化合物均未显示出对大肠杆菌胸苷酸合酶或重组人胸苷酸合酶的抑制作用。但是化合物2h（2,4-dichloro），2j（3,4-二氯）和2m（4-硝基）在23μM，23μM和24μM时确实显示出25％，40％和35％的人胸苷酸合酶抑制作用。这些观察结果与先前的报道一致，这些报道表明侧链芳环上的强吸电子取代基有助于抑制胸苷酸合酶。

  DOI：

  10.1002/jhet.5570380205

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as dual inhibitors of TS and AICARFTase and as potential antitumor agents
  作者：Yi Liu、Meng Li、Hongying Zhang、Jiangsong Yuan、Congying Zhang、Kai Zhang、Huicai Guo、Lijuan Zhao、Yumin Du、Lei Wang、Leiming Ren

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.03.032

  日期：2016.6

  A new series of 2-amino-4-oxo-6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, with an isosteric replacement of the side chain amide moiety to a sulfur atom, were designed and synthesized as multitargeted antifolates as well as potential antitumor agents. Starting from previously synthesized 2-amino-4-oxo-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl-acetic acid, a reduction by lithium triethylborohydride and successive mesylation

  设计并合成了一系列新的2-氨基-4-氧代-6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶，将侧链酰胺部分等位取代成硫原子，并合成了多目标抗叶酸剂和潜在的抗肿瘤药。从先前合成的2-氨基-4-氧代-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-6-基乙酸开始，用三乙基硼氢化锂还原并连续进行甲磺酸化，得到关键的甲磺酸酯。巯基乙酸或巯基丙酸甲酯进行亲核取代，然后与吡啶基甲胺进行水解和缩合，得到非经典化合物1-6，而与谷氨酸二乙酯盐酸盐的缩合和皂化得到经典的类似物7-8。。所有目标化合物均显示出对KB，SW620和A549肿瘤细胞系的抑制活性。与甲氨蝶呤（MTX）和培美曲塞（PMX）相比，该系列中最有效的化合物7和8是对A549细胞的更好抑制剂。核苷保护测定确定了化合物8为胸苷酸合酶（TS）和5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（AICARFTase）的双重抑制剂，同时靶向胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的生物合成，这已通过
• Tumor Targeting with Novel 6-Substituted Pyrrolo [2,3-<i>d</i>] Pyrimidine Antifolates with Heteroatom Bridge Substitutions via Cellular Uptake by Folate Receptor α and the Proton-Coupled Folate Transporter and Inhibition of de Novo Purine Nucleotide Biosynthesis
  作者：Lalit K. Golani、Adrianne Wallace-Povirk、Siobhan M. Deis、Jennifer Wong、Jiyuan Ke、Xin Gu、Sudhir Raghavan、Mike R. Wilson、Xinxin Li、Lisa Polin、Parker W. de Waal、Kathryn White、Juiwanna Kushner、Carrie O’Connor、Zhanjun Hou、H. Eric Xu、Karsten Melcher、Charles E. Dann、Larry H. Matherly、Aleem Gangjee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00594

  日期：2016.9.8

  Targeted antifolates with heteroatom replacements of the carbon vicinal to the phenyl ring in 1 by N (4), O (8), or S (9), or with N-substituted formyl (5), acetyl (6), or trifluoroacetyl (7) moieties, were synthesized and tested for selective cellular uptake by folate receptor (FR) α and β or the proton-coupled folate transporter. Results show increased in vitro antiproliferative activity toward engineered

  靶向抗叶酸药物，其中杂原子取代邻位碳的杂原子在1中被N（4），O（8）或S（9）取代，或被N-取代的甲酰基（5），乙酰基（6）或三氟乙酰基（合成7）部分，并测试叶酸受体（FR）α和β或质子偶联的叶酸转运蛋白对细胞的选择性摄取。结果显示，与CH 2类似物1相比，对表达FRs的工程化中国仓鼠卵巢细胞的体外抗增殖活性提高了4 – 9。化合物4 – 9抑制了从头嘌呤的生物合成和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（GARFTase）。具有FRα和GARFTase的4的X射线晶体结构表明，4的结合构象需要具有柔韧性才能同时附着于FRα和GARFTase。在携带IGROV1卵巢肿瘤异种移植物的小鼠中，4种是高度有效的。我们的研究结果表明，与1相关的6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶的3原子桥区域中的杂原子取代可提供目标抗叶酸，因此有必要进一步评估其作为抗癌剂的作用。
• Targeting dihydrofolate reductase: Design, synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as nonclassical antifolates and as potential antitumor agents
  作者：Tianfeng Gao、Congying Zhang、Xiaowei Shi、Ran Guo、Kai Zhang、Jianmin Gu、Lin Li、Shuolei Li、Qianqian Zheng、Mengyu Cui、Miao Cui、Xingmei Gao、Yi Liu、Lei Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.06.013

  日期：2019.9

  A novel series of 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with reversed amide moieties from the lead compound 1a were designed and synthesized as nonclassical antifolates and as potential antitumor agents. Target compounds 1–9 were successfully obtained through two sequential condensation reactions from the key intermediate 2-amino-6-(2-aminoethyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one. In preliminary

  设计并合成了一系列新的6-取代的吡咯并[2,3- d ]嘧啶，其具有来自铅化合物1a的反向酰胺基团，并作为非经典抗叶酸剂和潜在的抗肿瘤剂合成。目标化合物的1 - 9成功通过两个连续的缩合反应获得从关键中间体2-氨基-6-（2-氨基乙基）-3,7-二氢-4- ħ吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-一。在初步的抗增殖测定法中，所有化合物显示的亚微摩尔到针对KB肿瘤细胞纳摩尔的抑制作用，而化合物1 - 3还表现出对SW620和A549细胞的纳摩尔抗增殖活性。特别是化合物1 - 3分别显著比阳性对照甲氨蝶呤（MTX）更有效和培美曲塞（PMX）到A549细胞。生长抑制诱导细胞周期停滞在G期与S期抑制。连同核苷保护测定的结果一起，二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制测定清楚地阐明了所设计化合物的细胞内靶标是DHFR。分子建模研究提出了目标化合物与DHFR的两种结合模式。
• Synthesis of novel, nonclassical 2-amino-4-oxo-6-(arylthio)ethylpyrrolo[2,3-<i>d</i>] pyrimidines as potential inhibitors of thymidylate synthase
  作者：Aleem Gangjee、Nauzer P. Dubash、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1002/jhet.5570380205

  日期：2001.3

  A novel series of 14 nonclassical 6-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 2a - 2n were designed as potential inhibitors of thymidylate synthase, based on previously reported 2-amino-4-oxopyrrolo[2,3-d]-pyrimidines 1a and 1b. The synthesis of the target compounds 2a-2n was accomplished by nucleophilic displacement of the mesylate 11 with appropriately substituted aromatic thiols. Most of the target

  一种新的系列14非经典6-取代吡咯并[2,3的d ]嘧啶2A - 2n个被设计为胸苷酸合成酶的潜在抑制剂，基于先前报道的2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3- d ] -pyrimidines 1a和1b。目标化合物2a-2n的合成通过用适当取代的芳族硫醇亲核置换甲磺酸酯11来完成。在测试浓度下，大多数目标化合物均未显示出对大肠杆菌胸苷酸合酶或重组人胸苷酸合酶的抑制作用。但是化合物2h（2,4-dichloro），2j（3,4-二氯）和2m（4-硝基）在23μM，23μM和24μM时确实显示出25％，40％和35％的人胸苷酸合酶抑制作用。这些观察结果与先前的报道一致，这些报道表明侧链芳环上的强吸电子取代基有助于抑制胸苷酸合酶。