(3R,4R)-4-(((7-(benzylamino)-3-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino)methyl)piperidin-3-ol hydrochloride | 1805789-54-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: (3R,4R)-4-(((7-(benzylamino)-3-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino)methyl)piperidin-3-ol hydrochloride
• 英文别名: CT7001 hydrochloride；(3R,4R)-4-[[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]methyl]piperidin-3-ol;hydrochloride
• CAS: 1805789-54-1
• 化学式: C₂₂H₃₀N₆O*ClH
• 分子量: 430.981
• InChiKey: YMNPLAHCOLEZJE-ZFNKBKEPSA-N

物化性质

• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.27
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  86.5
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

Samuraciclib（ICEC0942, CT7001）是一种新型口服CDK7抑制剂，IC50值为40 nM。与其他CDK蛋白相比，如CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的IC50分别为其IC50的45倍、15倍、230倍及30倍。ICEC0942（CT7001）能够促进细胞周期阻滞和凋亡。

靶点

Target	Value
CDK7 (Cell-free assay)	40 nM
CDK2 (Cell-free assay)	620 nM
CDK9 (Cell-free assay)	1.2 μM
CDK1 (Cell-free assay)	1.8 μM

体外研究

多种类型的癌细胞对ICEC0942造成的CDK7抑制作用高度敏感，GI50值范围为0.2-0.3 μM。在MCF7乳腺癌细胞中，ICEC0942以依赖于浓度和处理时间的方式持续降低PolII、CDK1、CDK2以及视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的磷酸化水平。这导致了CDK7底物的磷酸化抑制、细胞周期阻滞及凋亡的发生。

体内研究

在乳腺癌和结肠直肠癌移植瘤模型中，ICEC0942显示出显著的抗肿瘤效果。通过对雄性CD1小鼠进行静脉注射、皮下注射或口服给药（10 mg/kg），观察到血浆中ICEC0942以双相方式下降，表明它在体内快速进入肿瘤组织。静脉注射10 mg/kg后的血浆清除率为78 ml.min/kg，血液-血浆浓度比值为1.81，半衰期为1.9小时。单次口服给药（100 mg/kg）2小时和4小时后检测发现仅有小部分（13.5%）化合物被代谢。ICEC0942在小鼠中的口服生物利用度（10 mg/kg PO）为30%，口服后的血浆浓度峰值时间约为2小时，不受剂量升高的影响。超过此剂量范围，血浆峰值浓度呈剂量线性相关。在荷瘤小鼠中，给药6小时后ICEC0942在肿瘤中有明显积累，并且肿瘤组织中的药物浓度的衰退滞后于血浆水平。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-吡啶甲醇 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium azide 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 lithium hydroxide monohydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 15% palladium on carbon 、 氢气 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 108.08h， 生成 (3R,4R)-4-(((7-(benzylamino)-3-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amino)methyl)piperidin-3-ol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-5,7-DIAMINE COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS AND THEIR THERAPEUTIC USE
  [FR] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-5,7-DIAMINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE CDK ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE

  摘要：

  本发明一般涉及治疗化合物领域。更具体地，本发明涉及某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物（以下简称为“PPDA化合物”），其在一定程度上抑制（例如，选择性抑制）CDK（例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等）。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物，无论是体外还是体内，来抑制CDK；并用于治疗包括：与CDK相关的疾病；由于细胞周期依赖性激酶（CDK）不适当活性而导致的疾病；与CDK突变相关的疾病；与CDK过表达相关的疾病；与上游通路激活CDK相关的疾病；通过抑制CDK改善的疾病；增生性疾病；癌症；病毒感染（包括HIV）；神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）；缺血；肾脏疾病；和心血管疾病（包括动脉粥样硬化）等疾病。可选地，治疗还进一步包括与另一活性药剂（例如芳香化酶抑制剂、抗雌激素、Her2阻断剂、细胞毒性化疗药物等）一起进行治疗（例如同时或顺序治疗）。

  公开号：

  WO2015124941A1

文献信息

• Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine-5,7-diamine compounds as CDK inhibitors and their therapeutic use
  申请人：CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED

  公开号：US10414772B2

  公开（公告）日：2019-09-17

  Certain pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5,7-diamine compounds that inhibit cycline dependent kinase (CDK) (e.g., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, etc.) are disclosed. Pharmaceutical compositions comprising these compounds, and the use of these compounds and compositions to inhibit CDK; to treat disorders associated with CDK such as those arising from an inappropriate activity, mutation, overexpression, or upstream pathway activation of CDK; or disorders that are ameliorated by the inhibition of CDK; proliferative disorders; cancer; viral infections; neurodegenerative disorders; ischaemia; renal diseases; and cardiovascular disorders are also disclosed. Optionally, the treatment further comprises simultaneous or sequential treatment with a further active agent, e.g., an aromatase inhibitor, an anti-estrogen, a Her2 blocker, a cytotoxic chemotherapeutic agent, etc.

  本发明公开了某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物，这些化合物可抑制细胞周期依赖性激酶（CDK）（如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等）。还公开了包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物抑制 CDK；治疗与 CDK 相关的疾病，如 CDK 的不适当活性、突变、过表达或上游途径激活引起的疾病；或通过抑制 CDK 可改善的疾病；增殖性疾病；癌症；病毒感染；神经退行性疾病；缺血；肾脏疾病；以及心血管疾病。可选地，治疗还包括同时或连续使用另一种活性剂，如芳香化酶抑制剂、抗雌激素、Her2阻断剂、细胞毒性化疗剂等。
• Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5,7-diamine compounds as CDK inhibitors and their therapeutic use
  申请人：CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED

  公开号：US10927119B2

  公开（公告）日：2021-02-23

  Certain pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5,7-diamine compounds that inhibit cycline dependent kinase (CDK) (e.g., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CDK12, CDK13, etc.) are disclosed. Pharmaceutical compositions comprising these compounds, and the use of these compounds and compositions to inhibit CDK; to treat disorders associated with CDK such as those arising from an inappropriate activity, mutation, overexpression, or upstream pathway activation of CDK; or disorders that are ameliorated by the inhibition of CDK; proliferative disorders; cancer; viral infections; neurodegenerative disorders; ischaemia; renal diseases; and cardiovascular disorders are also disclosed. Optionally, the treatment further comprises simultaneous or sequential treatment with a further active agent, e.g., an aromatase inhibitor, an anti-estrogen, a Her2 blocker, a cytotoxic chemotherapeutic agent, etc.

  本发明公开了某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物，这些化合物可抑制细胞周期依赖性激酶（CDK）（如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等）。还公开了包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物抑制 CDK；治疗与 CDK 相关的疾病，如 CDK 的不适当活性、突变、过表达或上游途径激活引起的疾病；或通过抑制 CDK 可改善的疾病；增殖性疾病；癌症；病毒感染；神经退行性疾病；缺血；肾脏疾病；以及心血管疾病。可选地，治疗还包括同时或连续使用另一种活性剂，如芳香化酶抑制剂、抗雌激素、Her2阻断剂、细胞毒性化疗剂等。
• PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-5,7-DIAMINE COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS AND THEIR THERAPEUTIC USE
  申请人：CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED

  公开号：EP3107914B1

  公开（公告）日：2019-01-30
• US9932344B2
  申请人：——

  公开号：US9932344B2

  公开（公告）日：2018-04-03