2-(fluoro)-3-(4-morpholino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile | 1527474-15-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: 2-(fluoro)-3-(4-morpholino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile
• 英文别名: 2-fluoro-3-(4-morpholin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile
• CAS: 1527474-15-2
• 化学式: C₁₇H₁₄FN₅O
• 分子量: 323.329
• InChiKey: YIDVVQGSCVWPGO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  77.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 正丁醇 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 2-(fluoro)-3-(4-morpholino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  高活性，选择性强的脑渗透剂3- [4-（吗啉-4-基）-7 H-吡咯并[2,3 - d ]嘧啶-5-基]苄腈（PF-06447475）的发现和临床前分析和体内活性LRRK2激酶抑制剂

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）已通过全基因组关联研究（GWAS）与帕金森氏病（PD）遗传相关。最常见的LRRK2突变G2019S在总人群中相对较少，导致激酶活性增加。这样，LRRK2激酶抑制剂可潜在地用于治疗PD。我们在此公开了一系列新颖的有效LRRK2抑制剂的发现和优化，其重点在于使用替代晶体学方法改善kinome的选择性。这导致鉴定出14（PF-06447475），这是一种高效的，脑渗透性和选择性LRRK2抑制剂，已在体内安全性和药效学研究中进行了进一步概述。

  DOI：

  10.1021/jm5014055

文献信息

• Discovery and Preclinical Profiling of 3-[4-(Morpholin-4-yl)-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl]benzonitrile (PF-06447475), a Highly Potent, Selective, Brain Penetrant, and in Vivo Active LRRK2 Kinase Inhibitor
  作者：Jaclyn L. Henderson、Bethany L. Kormos、Matthew M. Hayward、Karen J. Coffman、Jayasankar Jasti、Ravi G. Kurumbail、Travis T. Wager、Patrick R. Verhoest、G. Stephen Noell、Yi Chen、Elie Needle、Zdenek Berger、Stefanus J. Steyn、Christopher Houle、Warren D. Hirst、Paul Galatsis

  DOI：10.1021/jm5014055

  日期：2015.1.8

  As such, LRRK2 kinase inhibitors are potentially useful in the treatment of PD. We herein disclose the discovery and optimization of a novel series of potent LRRK2 inhibitors, focusing on improving kinome selectivity using a surrogate crystallography approach. This resulted in the identification of 14 (PF-06447475), a highly potent, brain penetrant and selective LRRK2 inhibitor which has been further

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）已通过全基因组关联研究（GWAS）与帕金森氏病（PD）遗传相关。最常见的LRRK2突变G2019S在总人群中相对较少，导致激酶活性增加。这样，LRRK2激酶抑制剂可潜在地用于治疗PD。我们在此公开了一系列新颖的有效LRRK2抑制剂的发现和优化，其重点在于使用替代晶体学方法改善kinome的选择性。这导致鉴定出14（PF-06447475），这是一种高效的，脑渗透性和选择性LRRK2抑制剂，已在体内安全性和药效学研究中进行了进一步概述。
• Novel 4-(Substituted Amino)-7H-Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidines As LRRK2 Inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20140005183A1

  公开（公告）日：2014-01-02

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了一种新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I式，以及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范所定义。本发明还涉及含有I式化合物的制药组合物，以及用于治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病，包括帕金森病或阿尔茨海默病，癌症，克隆病或麻风病的化合物的用途。
• Novel 4-(Substituted Amino)-7H-Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidines As LRRK2 Inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150366874A1

  公开（公告）日：2015-12-24

  The present invention provides novel 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives of Formula I, and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I and to use of the compounds in the treatment of diseases associated with LRRK2, such as neurodegenerative diseases including Parkinson's disease or Alzheimer's disease, cancer, Crohn's disease or leprosy.

  本发明提供了新型的4,5-二取代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物I式及其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如规范中所定义。本发明还涉及包括I式化合物的制药组合物以及在治疗与LRRK2相关的疾病，如神经退行性疾病（包括帕金森病或阿尔茨海默病）、癌症、克罗恩病或麻风病中使用该化合物的用途。
• Preclinical Evaluation of Novel Positron Emission Tomography (PET) Probes for Imaging Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2)
  作者：Zhen Chen、Jiahui Chen、Wakana Mori、Yongjia Yi、Jian Rong、Yinlong Li、Erick R. Calderon Leon、Tuo Shao、Zhendong Song、Tomoteru Yamasaki、Hideki Ishii、Yiding Zhang、Tomomi Kokufuta、Kuan Hu、Lin Xie、Lee Josephson、Richard Van、Yihan Shao、Stewart Factor、Ming-Rong Zhang、Steven H. Liang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01687

  日期：2024.2.22

  been involved in the pathogenesis of PD. Developing a potent LRRK2 positron emission tomography (PET) tracer would allow for in vivo visualization of LRRK2 distribution and expression in PD patients. In this work, we present the facile synthesis of two potent and selective LRRK2 radioligands [11C]3 ([11C]PF-06447475) and [18F]4 ([18F]PF-06455943). Both radioligands exhibited favorable brain uptake and

  帕金森病 （PD） 是最容易使人衰弱的神经退行性疾病之一，影响着全球数百万人，富含亮氨酸的重复激酶 2 （LRRK2） 突变参与了 PD 的发病机制。开发有效的 LRRK2 正电子发射断层扫描 （PET） 示踪剂将允许 PD 患者 LRRK2 分布和表达的体内可视化。在这项工作中，我们介绍了两种有效且选择性的 LRRK2 放射性配体 [11C]3 （[11C]PF-06447475） 和 [18F]4 （[18F]PF-06455943） 的简单合成。两种放射性配体在啮齿动物放射自显影和 PET 成像研究中均表现出良好的脑摄取和特异性结合。更重要的是，[18F]4 在转基因 LRRK2-G2019S 突变体和脂多糖 （LPS） 注射小鼠模型中显示出显着更高的脑摄取。这项工作可作为未来设计强效 LRRK2 PET 示踪剂的路线图。
• NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2867236B1

  公开（公告）日：2017-06-14