1-[(2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 1-[(2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione
• 化学式: C₁₈H₂₁ClN₂O₆
• 分子量: 396.828
• InChiKey: WXZXKUJXRFAYMP-GFOCRRMGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  99.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione 在 吡啶 、 四氯化碳 、 三甲基乙酰氯 、 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 C₂₇H₃₈ClN₄O₁₀PS
  参考文献：
  名称：

  IDX21437 的发现：2'-α-chloro-2'-β-C-甲基支链尿苷原核苷酸作为有效的肝脏靶向 HCV 聚合酶抑制剂的设计、合成和抗病毒评估

  摘要：

  在此，我们描述了 IDX21437 35b的发现，它是一种新型的基于R P d -氨基酸的氨基磷酸酯前药，它是 2'-α-氯-2'-β- C-甲基尿苷单磷酸酯。其相应的三磷酸6是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的有效抑制剂。尽管在体外基于 Huh-7 细胞的 HCV 复制子测定中显示出非常弱的活性，但35b在小鼠肝脏和人肝细胞中显示出高水平的活性三磷酸6。一项生化研究表明，35b的代谢主要归因于羧酸酯酶 1 (CES1)，这是一种在 HCV Huh-7 衍生的复制子细胞中表达不足的酶。此外，由于其代谢活化，与其他细胞类型（包括人心肌细胞）相比，35b在肝细胞中得到有效加工。选定的35b 的R P非对映异构体构型由 X 射线结构测定确定。35b目前正处于治疗 HCV 感染的 II 期临床试验中。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.08.029
• 作为产物：
  描述：

  索非布韦杂质36 在 氨 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-[(2R,3R,4R,5R)-3-chloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-3-(phenylmethoxymethyl)pyrimidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  IDX21437 的发现：2'-α-chloro-2'-β-C-甲基支链尿苷原核苷酸作为有效的肝脏靶向 HCV 聚合酶抑制剂的设计、合成和抗病毒评估

  摘要：

  在此，我们描述了 IDX21437 35b的发现，它是一种新型的基于R P d -氨基酸的氨基磷酸酯前药，它是 2'-α-氯-2'-β- C-甲基尿苷单磷酸酯。其相应的三磷酸6是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的有效抑制剂。尽管在体外基于 Huh-7 细胞的 HCV 复制子测定中显示出非常弱的活性，但35b在小鼠肝脏和人肝细胞中显示出高水平的活性三磷酸6。一项生化研究表明，35b的代谢主要归因于羧酸酯酶 1 (CES1)，这是一种在 HCV Huh-7 衍生的复制子细胞中表达不足的酶。此外，由于其代谢活化，与其他细胞类型（包括人心肌细胞）相比，35b在肝细胞中得到有效加工。选定的35b 的R P非对映异构体构型由 X 射线结构测定确定。35b目前正处于治疗 HCV 感染的 II 期临床试验中。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.08.029

文献信息

• [EN] D-AMINO ACID COMPOUNDS FOR LIVER DISEASE<br/>[FR] COMPOSÉS D'ACIDE D-AMINÉ CONTRE LES MALADIES HÉPATIQUES
  申请人：IDENIX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013177219A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  Provided herein are compounds comprising a D-amino acid, compositions and methods for the treatment of liver disease and conditions, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了包含D-氨基酸的化合物、用于治疗肝脏疾病和状况（包括HCV感染）的组合物和方法。在某些实施例中，披露了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒剂联合使用。
• 2'-CHLORO NUCLEOSIDE ANALOGS FOR HCV INFECTION
  申请人：Idenix Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160083413A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of Flaviviridae infections, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents. In certain embodiments, the compounds are 2′-chloro nucleosides according to Formula 2001: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomeric form, tautomeric form or polymorphic form thereof, wherein B, Z and PD are as described herein.

  本文提供了用于治疗黄病毒科感染，包括丙型肝炎(HCV)感染的化合物、组合物和方法。在某些实施例中，公开了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。在某些实施例中，化合物是根据公式2001的2'-氯核苷，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体形式、互变异构体形式或多态形式，其中B、Z和PD如本文所述。
• D-amino acid compounds for liver disease
  申请人：IDENIX PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：US10717758B2

  公开（公告）日：2020-07-21

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of liver disease and conditions, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了用于治疗肝病和肝脏状况（包括 HCV 感染）的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，公开了核苷衍生物的化合物和组合物，可单独使用或与其他抗病毒药物联合使用。
• [EN] 2'-CHLORO NUCLEOSIDE ANALOGS FOR HCV INFECTION<br/>[FR] ANALOGUES DE NUCLÉOSIDES 2'-CHLORO POUR TRAITER UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：IDENIX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2014058801A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of Flaviviridae infections, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents. In certain embodiments, the compounds are 2'-chloro nucleosides according to Formula 2001: (2001); or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomeric form, tautomeric form or polymorphic form thereof, wherein B, Z and PD are as described herein.
• The discovery of IDX21437: Design, synthesis and antiviral evaluation of 2′-α-chloro-2′-β-C-methyl branched uridine pronucleotides as potent liver-targeted HCV polymerase inhibitors
  作者：François-René Alexandre、Eric Badaroux、John P. Bilello、Stéphanie Bot、Tony Bouisset、Guillaume Brandt、Sylvie Cappelle、Christopher Chapron、Dominique Chaves、Thierry Convard、Clément Counor、Daniel Da Costa、David Dukhan、Marion Gay、Gilles Gosselin、Jean-François Griffon、Kusum Gupta、Brenda Hernandez-Santiago、Massimiliano La Colla、Marie-Pierre Lioure、Julien Milhau、Jean-Laurent Paparin、Jérôme Peyronnet、Christophe Parsy、Claire Pierra Rouvière、Houcine Rahali、Rachid Rahali、Aurélien Salanson、Maria Seifer、Ilaria Serra、David Standring、Dominique Surleraux、Cyril B. Dousson

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.08.029

  日期：2017.9

  Herein we describe the discovery of IDX21437 35b, a novel RP d-aminoacid-based phosphoramidate prodrug of 2′-α-chloro-2′-β-C-methyluridine monophosphate. Its corresponding triphosphate 6 is a potent inhibitor of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Despite showing very weak activity in the in vitro Huh-7 cell based HCV replicon assay, 35b demonstrated high levels of active triphosphate 6 in

  在此，我们描述了 IDX21437 35b的发现，它是一种新型的基于R P d -氨基酸的氨基磷酸酯前药，它是 2'-α-氯-2'-β- C-甲基尿苷单磷酸酯。其相应的三磷酸6是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的有效抑制剂。尽管在体外基于 Huh-7 细胞的 HCV 复制子测定中显示出非常弱的活性，但35b在小鼠肝脏和人肝细胞中显示出高水平的活性三磷酸6。一项生化研究表明，35b的代谢主要归因于羧酸酯酶 1 (CES1)，这是一种在 HCV Huh-7 衍生的复制子细胞中表达不足的酶。此外，由于其代谢活化，与其他细胞类型（包括人心肌细胞）相比，35b在肝细胞中得到有效加工。选定的35b 的R P非对映异构体构型由 X 射线结构测定确定。35b目前正处于治疗 HCV 感染的 II 期临床试验中。