9-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione | 872628-31-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 9-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dimethyl-7,8-dihydro-6H-purino[7,8-a]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 872628-31-4
• 化学式: C₂₀H₂₅N₅O₄
• 分子量: 399.45
• InChiKey: NVPCMICHUTXKJC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  80.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	7-(3-chloropropyl)-8-bromotheophylline	98408-17-4	C10H12BrClN4O2	335.588
  8-溴茶碱	8-bromotheophylline	10381-75-6	C7H7BrN4O2	259.062
  茶碱	theophylline	58-55-9	C7H8N4O2	180.166

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione 在 氢溴酸 作用下， 以71 %的产率得到9-(3,4-dihydroxyphenethyl)-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  Xanthine–Dopamine Hybrid Molecules as Multitarget Drugs with Potential for the Treatment of Neurodegenerative Diseases

  摘要：

  基于多巴胺-黄嘌呤混合核心的多靶点药物被设计为治疗神经退行性疾病的潜在候选药物。进一步开发的单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂具有显著的辅助 A2A 腺苷受体（A2AAR）拮抗特性，可表现出额外的磷酸二酯酶-4 和-10（PDE4/10）抑制和/或多巴胺 D2 受体（D2R）激动活性。虽然所有设计的化合物都显示出纳摩尔范围内的 MAO-B 抑制作用，而且大多结合了亚摩尔级 A2AAR 亲和力，但通过各种结构修饰，一些化合物的 PDE 抑制和 D2R 激动活性得到了显著增强。最终的多靶点药物还在体外显示出良好的抗氧化特性。为了评估其潜在的神经保护作用，代表性配体在毒素诱导的神经毒性细胞模型中进行了测试。结果发现，这些药物对神经母细胞瘤细胞的氧化应激具有保护作用，从而证实了这种应用策略的实用性。有必要在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的临床前模型中进一步评估新开发的多靶点配体。

  DOI：

  10.3390/biom13071079
• 作为产物：
  描述：

  8-溴茶碱 在 苄基三乙基氯化铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 丙酮 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 9-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  Xanthine–Dopamine Hybrid Molecules as Multitarget Drugs with Potential for the Treatment of Neurodegenerative Diseases

  摘要：

  基于多巴胺-黄嘌呤混合核心的多靶点药物被设计为治疗神经退行性疾病的潜在候选药物。进一步开发的单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂具有显著的辅助 A2A 腺苷受体（A2AAR）拮抗特性，可表现出额外的磷酸二酯酶-4 和-10（PDE4/10）抑制和/或多巴胺 D2 受体（D2R）激动活性。虽然所有设计的化合物都显示出纳摩尔范围内的 MAO-B 抑制作用，而且大多结合了亚摩尔级 A2AAR 亲和力，但通过各种结构修饰，一些化合物的 PDE 抑制和 D2R 激动活性得到了显著增强。最终的多靶点药物还在体外显示出良好的抗氧化特性。为了评估其潜在的神经保护作用，代表性配体在毒素诱导的神经毒性细胞模型中进行了测试。结果发现，这些药物对神经母细胞瘤细胞的氧化应激具有保护作用，从而证实了这种应用策略的实用性。有必要在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的临床前模型中进一步评估新开发的多靶点配体。

  DOI：

  10.3390/biom13071079

文献信息

• Phenylethyl-substituted pyrimido[2,1-f]purinediones and related compounds: Structure–activity relationships as adenosine A1 and A2A receptor ligands
  作者：Anna Drabczyńska、Christa E. Müller、Anke Schiedel、Britta Schumacher、Janina Karolak-Wojciechowska、Andrzej Fruziński、Weronika Zobnina、Olga Yuzlenko、Katarzyna Kieć-Kononowicz

  DOI：10.1016/j.bmc.2007.07.051

  日期：2007.11

  distinctly negative effect on the activity. In this series of compounds more frequently the adenosine A(1) activity was observed, also in submicromolar range as for dipropyl derivative 2Ba with K(i) value of 0.62 microM at the rat A(2A) AR. 3D-QSAR models were developed for the compounds presented in this paper as well as in the previous publications showing activity at adenosine A(1) and A(2A) ARs.

  N-（未）取代的苯基烷基嘧啶基[2,1-f]嘌呤二酮的合成从7-（3-氯丙基）-8-溴茶碱和7-（3-氯丙基）-8-溴-1,3开始进行-二丙基黄嘌呤。合成了在芳环上具有未取代或取代的乙烯间隔基的化合物。另外，对包含两个以上原子的连接基的间隔基-延伸，双键或杂原子的引入进行了改变。描述了合成化合物的理化性质。评估了所设想的化合物为8-苯乙烯基黄嘌呤的空间固定和构型稳定的类似物，评估了它们对腺苷A（1）和A（2A）受体（脑中主要的受体亚型）的亲和力。还研究了所选化合物对A（2B）和A（3）受体亚型的亲和力。有人指出，苯乙基嘧啶并[2,1-f]嘌呤二酮及其类似物，带有乙烯间隔基的变化（取代或扩展），对A（2A）ARs（腺苷受体）表现出微摩尔或亚微摩尔的亲和力。例如，具有对羟基取代基的化合物2Ac在大鼠A（2A）受体上的K（i）值为0.23 microM。与先前获得的具有较短间隔基的苯基和苄基嘧啶并[2
• Xanthine–Dopamine Hybrid Molecules as Multitarget Drugs with Potential for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
  作者：Michał Załuski、Tadeusz Karcz、Anna Drabczyńska、Christin Vielmuth、Agnieszka Olejarz-Maciej、Monika Głuch-Lutwin、Barbara Mordyl、Agata Siwek、Grzegorz Satała、Christa E. Müller、Katarzyna Kieć-Kononowicz

  DOI：10.3390/biom13071079

  日期：——

  Multitarget drugs based on a hybrid dopamine–xanthine core were designed as potential drug candidates for the treatment of neurodegenerative diseases. Monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors with significant ancillary A2A adenosine receptor (A2AAR) antagonistic properties were further developed to exhibit additional phosphodiesterase-4 and -10 (PDE4/10) inhibition and/or dopamine D2 receptor (D2R) agonistic activity. While all of the designed compounds showed MAO-B inhibition in the nanomolar range mostly combined with submicromolar A2AAR affinity, significant enhancement of PDE-inhibitory and D2R-agonistic activity was additionally reached for some compounds through various structural modifications. The final multitarget drugs also showed promising antioxidant properties in vitro. In order to evaluate their potential neuroprotective effect, representative ligands were tested in a cellular model of toxin-induced neurotoxicity. As a result, protective effects against oxidative stress in neuroblastoma cells were observed, confirming the utility of the applied strategy. Further evaluation of the newly developed multitarget ligands in preclinical models of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases is warranted.

  基于多巴胺-黄嘌呤混合核心的多靶点药物被设计为治疗神经退行性疾病的潜在候选药物。进一步开发的单胺氧化酶 B（MAO-B）抑制剂具有显著的辅助 A2A 腺苷受体（A2AAR）拮抗特性，可表现出额外的磷酸二酯酶-4 和-10（PDE4/10）抑制和/或多巴胺 D2 受体（D2R）激动活性。虽然所有设计的化合物都显示出纳摩尔范围内的 MAO-B 抑制作用，而且大多结合了亚摩尔级 A2AAR 亲和力，但通过各种结构修饰，一些化合物的 PDE 抑制和 D2R 激动活性得到了显著增强。最终的多靶点药物还在体外显示出良好的抗氧化特性。为了评估其潜在的神经保护作用，代表性配体在毒素诱导的神经毒性细胞模型中进行了测试。结果发现，这些药物对神经母细胞瘤细胞的氧化应激具有保护作用，从而证实了这种应用策略的实用性。有必要在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的临床前模型中进一步评估新开发的多靶点配体。