6-[5-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-{1-[3-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-4-yl}-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine | 1240301-13-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 6-[5-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-{1-[3-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-4-yl}-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine
• 英文别名: N-{1-[3-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-4-yl}-6-[5-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine；6-(5-methylsulfonyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-N-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine
• CAS: 1240301-13-6
• 化学式: C₂₄H₂₈F₃N₇O₃S
• 分子量: 551.593
• InChiKey: KOHWFUOMWLTPDC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-({6-[5-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]pyrimidin-4-yl}amino)piperidine-1-carboxylate 在 盐酸 、 甲醇 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 碳酸氢钠 、 对甲苯磺酸 、 tetrabutylammonium bifluoride 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 124.5h， 生成 6-[5-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-N-{1-[3-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-4-yl}-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  新系列 GPR119 激动剂的发现：N-(Piperidin-4-yl)-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine 衍生物的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  我们进行了涉及 propan-2-yl 4-({6-[5-(methanesulfonyl)-2,3-dihydro-1 H -indol-1-yl]pyrimidin-4-yl}oxy)piperidine-1 的优化工作-羧酸盐1，我们之前发现它是一种新型 G 蛋白偶联受体 119 (GPR119) 激动剂。为了在与 GPR119 相互作用的嘧啶和哌啶环之间占据一个假定的疏水空间，我们用氮替换了接头氧。随后，探索了在桥连氮原子上引入取代基。我们发现安装了N-三氟甲基10不仅增强了 GPR119 激动剂的活性，而且显着改善了人类 ether-à-go-go 相关基因 (hERG) 的抑制特性。对于非氟化取代基，例如乙基类似物8b，未观察到这些改进。下一个优化工作的重点是探索二氢吲哚环的新替代结构和哌啶N- Boc 基团的等排置换，以提高溶解度、代谢稳定性和口服生物利用度。结果，N -{1

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116208

文献信息

• FUSED HETEROCYCLIC RING COMPOUND
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2399914A1

  公开（公告）日：2011-12-28

  A compound represented by the following formula or a salt thereof, which has an GPR119 agonist action, is useful for the prophylaxis or treatment of diabetes, obesity and the like, and shows superior efficacy: wherein P: substituted 6-membered aromatic ring, Q: (substituted) 6-membered aromatic ring, A1: CR4aR4b, NR4c, O, S, SO or SO2 R4a-4c: H etc.}, L1: (substituted) C1-5 alkylene, L2: a bond or (substituted) C1-3 alkylene, L3-4: (substituted) C1-3 alkylene, R1: H, X, CN, (substituted) hydrocarbon, (substituted) heterocycle or (substituted) OH, or (substituted) 4- to 8-membered (heterocyclic) ring together with A1, R2: H, CN, (substituted) hydrocarbon, and R3a: -COSRA1, (substituted) 5- or 6-membered aromatic ring RA1: (substituted) hydrocarbon or (substituted) heterocycle}.

  下式所代表的化合物或其盐具有 GPR119 激动剂的作用，可用于预防或治疗糖尿病、肥胖症等，并显示出卓越的疗效： 其中 P：取代的 6 元芳香环、 Q：（取代的）6 元芳香环、 A1：CR4aR4b、NR4c、O、S、SO 或 SO2 R4a-4c：H等}、 L1：（取代的）C1-5 亚烷基、 L2：键或（取代的）C1-3 亚烷基、 L3-4：（取代的）C1-3 亚烷基、 R1：H、X、CN、（取代的）烃、（取代的）杂环或（取代的）OH，或与 A1 一起的（取代的）4-8 元（杂环）环、 R2：H、CN、（取代的）烃，以及 R3a：-COSRA1、（取代的）5 或 6 元芳香环 RA1：（取代的）烃或（取代的）杂环}。
• EP2399914
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• US8410089B2
  申请人：——

  公开号：US8410089B2

  公开（公告）日：2013-04-02
• Discovery of a novel series of GPR119 agonists: Design, synthesis, and biological evaluation of N-(Piperidin-4-yl)-N-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine derivatives
  作者：Osamu Kubo、Kazuaki Takami、Masahiro Kamaura、Koji Watanabe、Hirohisa Miyashita、Shinichi Abe、Kae Matsuda、Yoshiyuki Tsujihata、Tomoyuki Odani、Shinji Iwasaki、Tomoyuki Kitazaki、Toshiki Murata、Kenjiro Sato

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116208

  日期：2021.7

  protein-coupled receptor 119 (GPR119) agonist. To occupy a presumed hydrophobic space between the pyrimidine and piperidine rings in interaction with GPR119, we replaced the linker oxygen with nitrogen. Subsequently, the introduction of a substituent at the bridging nitrogen atom was explored. We found that the installation of N-trifluoromethyl group 10 not only enhanced GPR119 agonist activity but also considerably

  我们进行了涉及 propan-2-yl 4-(6-[5-(methanesulfonyl)-2,3-dihydro-1 H -indol-1-yl]pyrimidin-4-yl}oxy)piperidine-1 的优化工作-羧酸盐1，我们之前发现它是一种新型 G 蛋白偶联受体 119 (GPR119) 激动剂。为了在与 GPR119 相互作用的嘧啶和哌啶环之间占据一个假定的疏水空间，我们用氮替换了接头氧。随后，探索了在桥连氮原子上引入取代基。我们发现安装了N-三氟甲基10不仅增强了 GPR119 激动剂的活性，而且显着改善了人类 ether-à-go-go 相关基因 (hERG) 的抑制特性。对于非氟化取代基，例如乙基类似物8b，未观察到这些改进。下一个优化工作的重点是探索二氢吲哚环的新替代结构和哌啶N- Boc 基团的等排置换，以提高溶解度、代谢稳定性和口服生物利用度。结果，N -1