6,8-二羟基-3-[(6-甲基四氢吡喃-2-基)甲基]异色满-1-酮 | 35818-31-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 6,8-二羟基-3-[(6-甲基四氢吡喃-2-基)甲基]异色满-1-酮
• 英文名称: cladosporin
• 英文别名: asperentin；(3R)-6,8-dihydroxy-3-[[(2R,6S)-6-methyloxan-2-yl]methyl]-3,4-dihydroisochromen-1-one
• CAS: 35818-31-6
• 化学式: C₁₆H₂₀O₅
• 分子量: 292.332
• InChiKey: WOMKDMUZNBFXKG-ZWKOPEQDSA-N

物化性质

• 熔点：
  181 - 184°C
• 沸点：
  543.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.261±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙醇（微溶、超声处理）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  76
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

枝孢菌素已成为一种极具前景的先导化合物，可用于开发治疗耐药性疟疾和隐孢子虫病感染的抗寄生虫药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6,8-二羟基-3-[(6-甲基四氢吡喃-2-基)甲基]异色满-1-酮 在 Streptomyces aureofaciens (ATCC 13189) 作用下， 以38.1 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  通过生物转化获得的枝孢菌素衍生物为该抗疟疾先导化合物的集中衍生化提供了指导。

  摘要：

  数十年来已知的天然产物克拉多孢菌素最近被发现通过抑制赖氨酰-tRNA合成酶表现出有效的和选择性的抗疟原虫活性。用一种真菌菌株和两种放线菌菌株以及三重突变细菌CYP102A1进行了一系列的氧化生物转化，产生了八种（大多是羟基化的）衍生物。这些新化合物覆盖了广阔的化学空间，并在四氢吡喃环中包含两对差向异构体。尽管其效力不及母体化合物，但所有类似物在基于细胞的合成酶分析中均显示出活性，从而证明了对活细胞的摄取和靶向活性，对恶性疟原虫的赖氨酰-tRNA合成酶具有不同程度的选择性，并突出显示了合适的位点用于合成未来的cladosporin类似物。

  DOI：

  10.1002/cbic.201800588
• 作为产物：
  描述：

  (R)-6,8-dimethoxy-3-(((2R,6S)-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl)isochroman-1-one 在 间苯三酚 、 碘 、 四丁基碘化铵 、 氢化铝 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 0.5h， 以63%的产率得到6,8-二羟基-3-[(6-甲基四氢吡喃-2-基)甲基]异色满-1-酮
  参考文献：
  名称：

  枝孢菌素和异孢菌素的不对称全合成

  摘要：

  克拉孢素和异环孢菌素的第一个不对称总合成分别以8步完成，总产率为8％，而10步完成总产率为26％。异环孢菌素的相对构型是通过该总合成确定的。

  DOI：

  10.1021/jo300805n

文献信息

• Design, Synthesis, and Structural Analysis of Cladosporin-Based Inhibitors of Malaria Parasites
  作者：Palak Babbar、Pronay Das、Yogavel Manickam、Yash Mankad、Swati Yadav、Suhel Parvez、Amit Sharma、D. Srinivasa Reddy

  DOI：10.1021/acsinfecdis.1c00092

  日期：2021.6.11

  throughput enzymatic and parasitic assays along with in vitro pharmacokinetics. Co-crystallization of the most potent compound in our series (CL-2) with PfKRS revealed its structural basis of enzymatic binding and potency. Further, we report that CL-2 has performed better than cladosporin in terms of metabolic stability. It thus represents a new lead for further optimization toward the development of antimalarial

  在这里，我们描述了一组受枝孢菌素启发的化合物的系统构效关系 (SAR)，枝孢菌素是一种靶向寄生虫（恶性疟原虫）赖氨酰 tRNA 合成酶 (KRS)的工具化合物。使用高通量酶促和寄生虫测定以及体外药代动力学评估了基于枝孢菌素化学支架的点变化和其他逻辑修饰和杂交合成的四组类似物。我们系列中最有效的化合物 ( CL-2 ) 与Pf KRS 的共结晶揭示了其酶促结合和效力的结构基础。此外，我们报告说CL-2在代谢稳定性方面表现优于枝孢菌素。因此，它代表了进一步优化抗疟药物开发的新线索。总的来说，该系列与先导化合物一起提供了关于即使是最轻微的化学修饰如何在增强或降低化学支架效力方面发挥重要作用的见解。
• Scalable synthesis of cladosporin
  作者：Pronay Das、Yash Mankad、D. Srinivasa Reddy

  DOI：10.1016/j.tetlet.2019.02.012

  日期：2019.3

  improved synthetic route which led us to produce this potent natural product in a gram scale. Conversion of the undesired diastereomer to desired one via Mitsunobu inversion of secondary alcohol and carbon monoxide insertion reaction towards the construction of isocoumarin unit are the key features of the present synthesis.

  Cladosporin是从真菌来源（如Cladosporium cladosporioides和黄曲霉）中分离出来的次级代谢产物，被发现对疟原虫恶性疟原虫具有选择性的纳摩尔活性。通过抑制寄生蛋白的生物合成。另外，这种天然产物具有广泛的生物活性，包括抗寄生虫，抗真菌，抗菌以及植物生长抑制。但是，它从自然资源获得的可用性有限，无法进一步开发。在此，我们报告了一种经过改进的合成路线，这使我们能够以克为单位生产这种有效的天然产物。经由仲醇的Mitsunobu转化和一氧化碳插入反应，向异香豆素单元的构建，将不希望的非对映异构体转化为期望的非对映异构体是本合成的关键特征。
• Specific Stereoisomeric Conformations Determine the Drug Potency of Cladosporin Scaffold against Malarial Parasite
  作者：Pronay Das、Palak Babbar、Nipun Malhotra、Manmohan Sharma、Goraknath R. Jachak、Rajesh G. Gonnade、Dhanasekaran Shanmugam、Karl Harlos、Manickam Yogavel、Amit Sharma、D. Srinivasa Reddy

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00565

  日期：2018.7.12

  The dependence of drug potency on diastereomeric configurations is a key facet. Using a novel general divergent synthetic route for a three-chiral center antimalarial natural product cladosporin, we built its complete library of stereoisomers (cladologs) and assessed their inhibitory potential using parasite-, enzyme-, and structure-based assays. We show that potency is manifest via tetrahyropyran

  药物效力对非对映异构构型的依赖性是关键方面。使用针对三手性中心抗疟疾天然产物cladosporin的新颖的通用发散性合成路线，我们建立了其完整的立体异构体库（cladologs），并使用基于寄生虫，酶和结构的分析评估了其抑制潜力。我们表明，效力是通过安置在寄生虫赖氨酰tRNA合成酶（KRS）的核糖结合口袋中的四氢吡喃环构象体现的。令人惊讶的是，最高和最差对映异构体之间的药效变化了500倍，KRS-cladolog配合物的结构显示，C3和C10处的改变不利于药效，而C3处的改变则通过谷氨酸332的旋转翻转来感知。抗疟和抗感染药物包含手性中心，
• Immunomodulatory Constituents from an Ascomycete, Microascus tardifaciens.
  作者：Haruhiro FUJIMOTO、Toshiyuki FUJIMAKI、Emi OKUYAMA、Mikio YAMAZAKI

  DOI：10.1248/cpb.47.1426

  日期：——

  Fractionation guided by the immunosuppressive activity of the defatted AcOEt extract of an Ascomycete, Microascus tardifaciens, afforded eight constituents, questin (emodin 8-O-methylether) (1), rubrocristin (2), 5,7-dihydroxy-4-methylphthalide (3), cladosporin (asperentin) (4), cladosporin 8-O-methylether (5), tradioxopiperazine A [cyclo-L-alanyl-5-isopentenyl-2-(1',1'-dimethylallyl)-L-tryptophan]

  由子囊菌，脱脂的细小曲霉的脱脂AcOEt提取物的免疫抑制活性进行分级分离，可提供八种成分，即questin（大黄素8-O-甲基醚）（1），rubrocristin（2），5,7-二羟基-4-甲基邻苯二酚3），cladosporin（asperentin）（4），cladosporin 8-O-甲基醚（5），tratoxopiperazine A [环-L-丙氨酰基-5-异戊烯基-2-（1'，1'-二甲基烯丙基）-L-色氨酸] （6），特拉索哌嗪B [环-L-丙氨酰基-7-异戊烯基-2-（1'，1'-二甲基烯丙基）-L-色氨酸]（7）和曲霉黄素（8），其中6和7为新化合物。化合物1和2显示出相当高的免疫抑制活性，化合物6显示中度，而3、4、5、7和8显示出低活性。
• Comparison of fatty acid and polyketide biosynthesis: stereochemistry of cladosporin and oleic acid formation in Cladosporium cladosporioides
  作者：Bernard J. Rawlings、Paul B. Reese、Shawn E. Ramer、John C. Vederas

  DOI：10.1021/ja00191a041

  日期：1989.4