6-(2,6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐 | 212391-63-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 6-(2,6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐
• 英文名称: PD0166285 (dihydrochloride)
• 英文别名: 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one;dihydrochloride
• CAS: 212391-63-4
• 化学式: C26H29Cl4N5O2
• 分子量: 585.3
• InChiKey: NADLBPWBFGTESN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  239-242?C
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.61
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  70.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

PD0166285 dihydrochloride 是一个 P-gp 底物，同时也是 WEE1 抑制剂，并且可以微弱抑制 Myt1，IC50 值分别为 24 nM 和 72 nM。其对 Chk1 的 IC50 值为 3.433 μM。

靶点

IC50: WEE1 (24 nM), Myt1 (72 nM), Chk1 (3.433 μM)。

体外研究

PD0166285（0.5 μM）在七个癌细胞系中显著抑制了照射诱导的 Cdc2 Tyr-15 和 Thr-14 磷酸化。它能够增强 p53 突变型 HT29 细胞和 E6 转染、p53 阳性缺失卵巢癌细胞系 PA-1 对辐射导致的细胞死亡敏感性，但在 p53 野生型 PA-1 细胞中的作用较小。PD0166285 还消除了照射诱导的 G2 停滞，并显著增加了有丝分裂细胞的比例。

此外，它作为一种放射增敏剂增强了对辐射诱导细胞死亡的敏感性，增强比率为 1.23。

Western Blot 分析

• 细胞系: 人类和小鼠癌细胞系（HCT116, HT29, DLD-1, HCT8, H460, HeLa, C26）
• 浓度: 0.5 μM
• 孵育时间: 4 小时
• 结果: 抑制了 Cdc2 Tyr-15 和 Thr-14 的磷酸化

体内研究

动物模型	细胞色素 P450 3A2 缺失型, P-糖蛋白缺失型, BCRP 缺失型及细胞色素 P450 3A2;P-糖蛋白缺失型 FVB 小鼠
剂量	5 mg/kg
给药方式	静脉注射
结果	血药浓度（Cmax）约为 400 ng/mL。P-糖蛋白，但不是 BCRP，限制了 PD0166285 的脑渗透能力。

文献信息

• Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease
  申请人：THE JACKSON LABORATORY

  公开号：US10207988B2

  公开（公告）日：2019-02-19

  The technology described herein relates to methods of inducing cell death. The technology described herein further relates to treating conditions including cancers and autoimmune diseases comprising administering inhibitors of double strand break repair. Also described herein are inhibitors of double strand break repair and methods of screening for such inhibitors.

  本文所述技术涉及诱导细胞死亡的方法。本文所述技术还涉及通过施用双链断裂修复抑制剂来治疗包括癌症和自身免疫性疾病在内的疾病。本文还描述了双链断裂修复抑制剂和筛选此类抑制剂的方法。
• Producing mesodermal cell types and methods of using the same
  申请人：The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University

  公开号：US10787640B2

  公开（公告）日：2020-09-29

  Methods are provided for the generation of mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provided are methods for generating purified populations of mesodermal cell types and derivatives thereof. The instant disclosure also provides methods of screening for cellular responses of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provide are methods for screening for organismal phenotypes induced by introduction of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Treatment methods making use of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof are also provided. The instant disclosure also provides systems, compositions, and kits for practicing the methods of the disclosure.

  提供了生成中胚层细胞类型及其衍生物的方法。还提供了生成纯化的中胚层细胞类型及其衍生物的方法。本发明还提供了筛选所产生的中胚层细胞类型及其衍生物的细胞反应的方法。本发明还提供了通过引入所产生的中胚层细胞类型及其衍生物来筛选生物表型的方法。还提供了利用生成的中胚层细胞类型及其衍生物的治疗方法。本发明还提供了用于实施本发明方法的系统、组合物和试剂盒。
• Compositions and methods relating to the treatment of cancer, autoimmune disease, and neurodegenerative disease
  申请人：THE JACKSON LABORATORY

  公开号：US10927075B2

  公开（公告）日：2021-02-23

  Described herein are methods and compositions relating to the treatment of e.g., cancer, autoimmune disease, immune deficiency, and/or neurodegenerative disease. In some embodiments, the methods of treatment relate to administering a compound as described herein. In some embodiments, the subject treated according to the methods described herein is a subject determined to have an increased level of DNA damage.

  本文描述的是与治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷和/或神经退行性疾病等有关的方法和组合物。在一些实施方案中，治疗方法涉及施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者是被确定为DNA损伤水平增加的受试者。
• Methods of differentiating stem cell-derived ectodermal lineage precursors
  申请人：MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER

  公开号：US11326148B2

  公开（公告）日：2022-05-10

  The presently disclosed subject matter provides for in vitro methods of inducing differentiation of human stem cells into neural crest, cranial placode or non-neuro ectoderm precursors, and cells generated by such methods. The presently disclosed subject matter also provides for uses of such cells for treating neurodegenerative and pituitary disorders.

  目前公开的主题提供了诱导人类干细胞分化为神经嵴、颅底或非神经外胚层前体的体外方法，以及通过这种方法产生的细胞。本公开主题还提供了此类细胞治疗神经退行性疾病和垂体疾病的用途。
• METHOD FOR GENERATING RETINAL PIGMENT EPITHELIUM (RPE) CELLS FROM INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSCS)
  申请人：The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services

  公开号：EP2951290B1

  公开（公告）日：2017-11-29