Procédé de synthèse de la vincadifformine et des dérivés apparentés à celle-ci, produits intermédiaires obtenus pendant cette synthèse et procédé pour leur préparation
申请人:OMNICHEM Société anonyme
公开号:EP0011057A1
公开(公告)日:1980-05-14
L'invention concerne la préparation, avec un rendement élevé, de la vincadifformine et dérivés apparentés, de la formule générale 1
Dans la formule générale donée ci-dessus, R1 et R2 sont égaux ou différents étant choisis parmi l'hydrogène, les groupes hydroxy, acyloxy, carbamate, halogèno, alkoxy inférieur, alkyle inférieure, R3, R4 et Re représentent alkyle inférieur ou hydrogène ou une combinaison de ces radi- caus, A représente une chatne alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone et qui peut être substituée par un ou plusieurs groupes alkyle, hydroxy ou hydroxyalkyle inférieur. Les composés de la formule I servent de produits de départ pour la synthèse de la vincamine et autres dérivés apparentés possédant des propriétés psychopharmacologiques intéressantes.
Une N-benzyl-tetrahydro-y-carboline (que l'on obtient avantageusement à partir de la N-benzyl-4-pipéridone en passant par la N-benzyl-4-pipéridone phényl-hydrazone et en faisant réagir ce dernier composé dans les conditions de la «Synthèse Indolique de Fisher») subit une halogénation avec l'hypochlorite de t-butyle pour obtenir une chloroindolénine que l'on traite directement avec un dérivé métallique de malonate de dialkyle pour former un 3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino(4,5-b) indole-5,5-di(carboxylate d'alkyle), lequel est hydrogéné pour former un 1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino(4,5-b) indole-5,5-di (carboxylate d'alkyle), ce composé étant ensuite condensé avec un aldéhyde fonctionnalisé, par exemple un aldéhyde halogéné, p.e. 5-bromo-2-éthylpentanal, pour former la vincadifformine ou un dérivé apparenté a celle-ci en passant par un composé intermédiaire, un sel de 3,3-(alkényl)-1,2,3,4,5,6-hexahydroazépino(4,5-b) indolinium-5,5-di (carboxylate d'alkyle).
本发明涉及高产率制备通式 1 的长春花苷及相关衍生物
在上述通式中,R1 和 R2 可相同或不同,它们选自氢、羟基、酰氧基、氨基甲酸酯、卤素、低级烷氧基、低级烷基,R3、R4 和 Re 代表低级烷基或氢或这些基团的组合,A 代表含有 1 至 5 个碳原子的烷基链,可被一个或多个烷基、羟基或羟基-低级烷基取代。式 I 的化合物可用作合成具有有趣精神药理特性的长春胺和其他相关衍生物的起始原料。
一种 N-苄基-四氢-Y-咔啉(从 N-苄基-4-哌啶酮通过 N-苄基-4-哌啶酮苯基-在 "费舍尔吲哚合成法 "的条件下,将后一种化合物与次氯酸叔丁酯发生卤化反应,得到氯吲哚啉,再与丙二酸二烷基酯的金属衍生物直接处理,形成3-苄基-1、2,3,4,5,6-六氢氮杂卓(4,5-b)吲哚-5,5-二(烷基羧酸酯),氢化后形成 1,2,3,4,5,6-六氢氮杂卓(4,5-b)吲哚-5,5-二(烷基羧酸酯),然后将该化合物与官能化醛缩合,例如卤化醛,例如例如 5-溴-2-乙基戊醛,通过中间体化合物,即 3,3-(烯基)-1,2,3,4,5,6-六氢氮杂卓(4,5-b)吲哚鎓-5,5-二(烷基羧酸盐),形成长春花醛或其相关衍生物。