4-methyl-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-methyl-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide
• 化学式: C₂₃H₂₀N₄OS
• 分子量: 400.504
• InChiKey: ACBWEIIATLADSS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  95.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-methyl-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide 、 三氟乙酸 以 水 、 乙腈 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Development of Masitinib Derivatives with Enhanced Mpro Ligand Efficiency and Reduced Cytotoxicity

  摘要：

  最近，通过对 1900 种临床用药进行高通量筛选，发现马西替尼是一种口服生物活性酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗 COVID-19。马西替尼是人类冠状病毒的广谱抑制剂，包括 SARS-CoV-2 及其几个变种。在这项工作中，我们利用原子分子动力学模拟和先进的采样方法，深入了解了马西替尼抑制 Mpro 的机制。为了提高抑制效率并增加配体对病毒靶点的选择性，我们确定了分子中负责马西替尼-Mpro 复合物内大部分相互作用的最小部分（片段）。我们发现，马西替尼通过其吡啶和氨基噻唑环与 Mpro 形成高度稳定和特异的 H 键相互作用。重要的是，与 His163 的相互作用是抑制剂的一个关键锚定点，对它的扰动会导致配体在纳秒内解除结合。基于这些观察结果，我们提出了一个合理设计的马西替尼衍生物小型文库（M1-M5）。我们的研究结果表明，与马西替尼相比，M3 和 M4 衍生物的抑制效率更高，细胞毒性大大降低。

  DOI：

  10.3390/molecules28186643
• 作为产物：
  描述：

  (3-氨基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯 在 三甲基铝 、 potassium hydrogencarbonate 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 41.5h， 生成 4-methyl-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  Development of Masitinib Derivatives with Enhanced Mpro Ligand Efficiency and Reduced Cytotoxicity

  摘要：

  最近，通过对 1900 种临床用药进行高通量筛选，发现马西替尼是一种口服生物活性酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗 COVID-19。马西替尼是人类冠状病毒的广谱抑制剂，包括 SARS-CoV-2 及其几个变种。在这项工作中，我们利用原子分子动力学模拟和先进的采样方法，深入了解了马西替尼抑制 Mpro 的机制。为了提高抑制效率并增加配体对病毒靶点的选择性，我们确定了分子中负责马西替尼-Mpro 复合物内大部分相互作用的最小部分（片段）。我们发现，马西替尼通过其吡啶和氨基噻唑环与 Mpro 形成高度稳定和特异的 H 键相互作用。重要的是，与 His163 的相互作用是抑制剂的一个关键锚定点，对它的扰动会导致配体在纳秒内解除结合。基于这些观察结果，我们提出了一个合理设计的马西替尼衍生物小型文库（M1-M5）。我们的研究结果表明，与马西替尼相比，M3 和 M4 衍生物的抑制效率更高，细胞毒性大大降低。

  DOI：

  10.3390/molecules28186643

文献信息

• Development of Masitinib Derivatives with Enhanced Mpro Ligand Efficiency and Reduced Cytotoxicity
  作者：Cintia A. Menendez、Adil Mohamed、Gustavo R. Perez-Lemus、Adam M. Weiss、Benjamin W. Rawe、Guancen Liu、Alex E. Crolais、Emma Kenna、Fabian Byléhn、Walter Alvarado、Dan Mendels、Stuart J. Rowan、Savaş Tay、Juan J. de Pablo

  DOI：10.3390/molecules28186643

  日期：——

  Recently, a high-throughput screen of 1900 clinically used drugs identified masitinib, an orally bioavailable tyrosine kinase inhibitor, as a potential treatment for COVID-19. Masitinib acts as a broad-spectrum inhibitor for human coronaviruses, including SARS-CoV-2 and several of its variants. In this work, we rely on atomistic molecular dynamics simulations with advanced sampling methods to develop a deeper understanding of masitinib’s mechanism of Mpro inhibition. To improve the inhibitory efficiency and to increase the ligand selectivity for the viral target, we determined the minimal portion of the molecule (fragment) that is responsible for most of the interactions that arise within the masitinib-Mpro complex. We found that masitinib forms highly stable and specific H-bond interactions with Mpro through its pyridine and aminothiazole rings. Importantly, the interaction with His163 is a key anchoring point of the inhibitor, and its perturbation leads to ligand unbinding within nanoseconds. Based on these observations, a small library of rationally designed masitinib derivatives (M1–M5) was proposed. Our results show increased inhibitory efficiency and highly reduced cytotoxicity for the M3 and M4 derivatives compared to masitinib.

  最近，通过对 1900 种临床用药进行高通量筛选，发现马西替尼是一种口服生物活性酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗 COVID-19。马西替尼是人类冠状病毒的广谱抑制剂，包括 SARS-CoV-2 及其几个变种。在这项工作中，我们利用原子分子动力学模拟和先进的采样方法，深入了解了马西替尼抑制 Mpro 的机制。为了提高抑制效率并增加配体对病毒靶点的选择性，我们确定了分子中负责马西替尼-Mpro 复合物内大部分相互作用的最小部分（片段）。我们发现，马西替尼通过其吡啶和氨基噻唑环与 Mpro 形成高度稳定和特异的 H 键相互作用。重要的是，与 His163 的相互作用是抑制剂的一个关键锚定点，对它的扰动会导致配体在纳秒内解除结合。基于这些观察结果，我们提出了一个合理设计的马西替尼衍生物小型文库（M1-M5）。我们的研究结果表明，与马西替尼相比，M3 和 M4 衍生物的抑制效率更高，细胞毒性大大降低。