N⁴-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine | 1222832-70-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: N⁴-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine
• 英文别名: N*4*-(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine；4-N-(1-benzylindazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine
• CAS: 1222832-70-3
• 化学式: C₂₁H₁₇N₇
• 分子量: 367.413
• InChiKey: OITXPRQFNDGVOT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  94.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N⁴-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (2E)-N-{4-[(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)amino]pyrido[3,4-d]-pyrimidin-6-yl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。20.取代的喹唑啉和吡啶并[3,4- d ]嘧啶衍生物作为表皮生长因子受体家族的口服活性，不可逆抑制剂的优化

  摘要：

  确定了一系列不可逆的pan-erbB抑制剂canertinib的基于喹唑啉和吡啶并[3,4- d ]嘧啶的类似物，确定了与erbB1，erbB2和erbB4抑制相关的构效关系。测定带有环胺的巴豆酰胺可在肝微粒体和肝细胞测定中快速抑制细胞erbB1自磷酸化并具有良好的代谢稳定性。研究了4-苯胺基取代对pan-erbB抑制效能的影响。几种苯胺被鉴定为提供有效的，可逆的pan-erbB抑制作用。具有已知7位取代基的最佳4位和6位取代基为体内药效学测试提供了首选的不可逆抑制剂。喹唑啉54和吡啶并[3,4- d ]嘧啶确定有71例明显优于canertinib。两种化合物均具有哌啶基巴豆酰胺迈克尔受体和3-氯-4-氟苯胺，分别表明它们分别为优化的6-和4-取代基。化合物54和71在三个物种中的药代动力学比较选择了化合物54作为优选的候选物。已为化合物54（PF-00299804）命名为dacomitinib，目前正在临床评估中。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00883
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-6-氟吡啶并[3,4-D]嘧啶 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 为溶剂， 反应 30.75h， 生成 N⁴-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。20.取代的喹唑啉和吡啶并[3,4- d ]嘧啶衍生物作为表皮生长因子受体家族的口服活性，不可逆抑制剂的优化

  摘要：

  确定了一系列不可逆的pan-erbB抑制剂canertinib的基于喹唑啉和吡啶并[3,4- d ]嘧啶的类似物，确定了与erbB1，erbB2和erbB4抑制相关的构效关系。测定带有环胺的巴豆酰胺可在肝微粒体和肝细胞测定中快速抑制细胞erbB1自磷酸化并具有良好的代谢稳定性。研究了4-苯胺基取代对pan-erbB抑制效能的影响。几种苯胺被鉴定为提供有效的，可逆的pan-erbB抑制作用。具有已知7位取代基的最佳4位和6位取代基为体内药效学测试提供了首选的不可逆抑制剂。喹唑啉54和吡啶并[3,4- d ]嘧啶确定有71例明显优于canertinib。两种化合物均具有哌啶基巴豆酰胺迈克尔受体和3-氯-4-氟苯胺，分别表明它们分别为优化的6-和4-取代基。化合物54和71在三个物种中的药代动力学比较选择了化合物54作为优选的候选物。已为化合物54（PF-00299804）命名为dacomitinib，目前正在临床评估中。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00883

文献信息

• Tyrosine Kinase Inhibitors. 20. Optimization of Substituted Quinazoline and Pyrido[3,4-<i>d</i>]pyrimidine Derivatives as Orally Active, Irreversible Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Family
  作者：Jeff B. Smaill、Andrea J. Gonzales、Julie A. Spicer、Helen Lee、Jessica E. Reed、Karen Sexton、Irene W. Althaus、Tong Zhu、Shannon L. Black、Adrian Blaser、William A. Denny、Paul A. Ellis、Stephen Fakhoury、Patricia J. Harvey、Ken Hook、Florence O. J. McCarthy、Brian D. Palmer、Freddy Rivault、Kevin Schlosser、Teresa Ellis、Andrew M. Thompson、Erin Trachet、R. Thomas Winters、Haile Tecle、Alexander Bridges

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00883

  日期：2016.9.8

  potency was investigated. Several anilines were identified as providing potent, reversible pan-erbB inhibition. Optimum 4- and 6-substituents with known 7-substituents provided preferred irreversible inhibitors for pharmacodynamic testing in vivo. Quinazoline 54 and pyrido[3,4-d]pyrimidine 71 were identified as clearly superior to canertinib. Both compounds possess a piperidinyl crotonamide Michael acceptor

  确定了一系列不可逆的pan-erbB抑制剂canertinib的基于喹唑啉和吡啶并[3,4- d ]嘧啶的类似物，确定了与erbB1，erbB2和erbB4抑制相关的构效关系。测定带有环胺的巴豆酰胺可在肝微粒体和肝细胞测定中快速抑制细胞erbB1自磷酸化并具有良好的代谢稳定性。研究了4-苯胺基取代对pan-erbB抑制效能的影响。几种苯胺被鉴定为提供有效的，可逆的pan-erbB抑制作用。具有已知7位取代基的最佳4位和6位取代基为体内药效学测试提供了首选的不可逆抑制剂。喹唑啉54和吡啶并[3,4- d ]嘧啶确定有71例明显优于canertinib。两种化合物均具有哌啶基巴豆酰胺迈克尔受体和3-氯-4-氟苯胺，分别表明它们分别为优化的6-和4-取代基。化合物54和71在三个物种中的药代动力学比较选择了化合物54作为优选的候选物。已为化合物54（PF-00299804）命名为dacomitinib，目前正在临床评估中。