Vardenafil dihydrochloride | 224789-15-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 标准物质
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Vardenafil dihydrochloride
• 英文别名: 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;dihydrochloride
• CAS: 224789-15-5
• 化学式: C23H34Cl2N6O4S
• 分子量: 561.5
• InChiKey: NOIHTGOGFDFCBN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  214-216°C
• 溶解度：
  DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶）
• 蒸汽压力：
  3.4X10-19 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 亨利常数：
  Henry's Law constant = 1.9X10-21 atm-cu m/mol at 25 °C /Estimated/
• 解离常数：
  pKa1= 4.72; pKa2= 6.21 (tertiary amine) /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.7
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

肝脏代谢，主要通过CYP3A4，CYP3A5和CYP2C同工酶也有所贡献。主要循环代谢物M1是由伐地那非的哌嗪部分脱乙基产生的。M1还会进一步代谢。M1的血浆浓度大约是母体化合物的26%，占总药理活性的7%。这种代谢物对磷酸二酯酶的选择性特征与伐地那非相似，对PDE5的体外抑制效力为伐地那非的28%。

Hepatic metabolism, via CYP3A4, with contribution from CYP3A5 and CYP2C isoforms. Major circulating metabolite, M1, results from desethylation at the piperazine moiety of vardenafil. M1 is subject to further metabolism. The plasma concentration of M1 is approximately 26% of the parent compound and accounts for 7% of total pharmacologic activity. This metabolite shows a phosphodiesterase selectivity profile similar to that of vardenafil and an in vitro inhibitory potency for PDE5 28% of that of vardenafil.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

尽管伐地那非被广泛使用，但它并未与临床上明显的肝脏损伤病例相关联，在治疗期间血清酶升高的情况也很少见。与之相关的PDE5抑制剂，西地那非和他达拉非已经与孤立的、罕见的急性肝损伤和黄疸病例有关。发病潜伏期从几天到3个月不等，损伤模式通常为胆汁淤积型。未观察到自身免疫和免疫过敏特征，所有病例都是自限性的，没有残留损伤或急性肝衰竭。目前尚不清楚伐地那非是否可能引起类似的急性肝损伤。

Despite fairly extensive use, vardenafil has not been associated with clinically apparent cases of liver injury and serum enzyme elevations during therapy are rare. The related PDE5 inhibitors, sildenafil and tadalafil have been linked to isolated, rare instances of acute liver injury and jaundice. The latency to onset ranged from a few days to 3 months and the pattern of injury was usually cholestatic. Autoimmune and immunoallergic features were not observed and all cases were self-limited without residual injury or acute liver failure. Whether vardenafil can cause a similar form of acute liver injury is unknown.

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

伐地那非尚未与其他治疗勃起功能障碍的方法联合进行研究；不推荐使用联合勃起功能障碍药物。

Vardenafil has not been studied in combination with other treatments for erectile dysfunction; use of combination erectile dysfunction medication is not recommended.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

阿尔法阻滞剂，例如：特拉唑嗪、坦索罗辛、多沙唑嗪、普拉唑嗪、阿夫唑嗪：使用是禁忌的；联合给药可能导致低血压。

Alpha-blockers, such as: Terazosin, tamsulosin, doxazosin, prazosin, alfuzosin: Use is contraindicated; co-administration can produce hypotension)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

红霉素使得健康志愿者服用伐地那非的平均血药浓度增加了4倍，Cmax增加了3倍。

Erythromycin produced a 4-fold increase in vardenafil AUC and a 3-fold increase in Cmax /when administered to healthy volunteers/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

当与Indinavir联合使用时， Levitra（伐地那非）的AUC（药时曲线下面积）增加了16倍，Cmax（最大血药浓度）增加了7倍，半衰期增加了2倍。建议在24小时内，与Indinavir联合使用时，不要超过一次/低剂量的Levitra。

Indinavir ... co-administered with Levitra ... resulted in a 16-fold increase in vardenafil AUC, a 7-fold increase in vardenafil C max and a 2-fold increase in vardenafil half-life. It is recommended not to exceed a single /low dose administration of/ Levitra dose in a 24-hour period when used in combination with indinavir.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常高：95%与血浆蛋白结合；可逆且与总药物浓度无关

Protein binding: Very high: 95% bound to plasma proteins; reversible and independent of total drug concentrations

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

迅速吸收；绝对生物利用度大约为15%。在健康志愿者中，单次口服20毫克剂量后，最大观察到的血浆浓度通常在空腹状态下给药后30分钟到2小时（中位数60分钟）之间达到。高脂肪餐会导致Cmax减少18%到50%。

Rapidly absorbed; absolute bioavailability is approximately 15%. Maximum observed plasma concentrations after a single 20 mg dose in healthy volunteers are usually reached between 30 minutes and 2 hours (median 60 minutes) after oral dosing in the fasted state. A high-fat meal causes a reduction in Cmax by 18% to 50%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

通过给予0.1毫克/公斤的他达拉非增强兔子的氧化氮(NO)诱导的勃起受到其药代动力学特性的限制（Tmax=1小时；T1/2=1.2小时），尽管在7小时后观察到了勃起作用。在人类中，他达拉非被迅速吸收（Tmax大约40分钟）并且代谢得更慢（T1/2大约4小时），其绝对生物利用度为14.5%（与西地那非的40%相比）。尽管高脂肪饮食的摄入不会影响药物的相对生物利用度，但它会延缓肠道吸收。同时给予CYP3A4抑制剂（如利托那韦）可能会影响肝脏代谢。他达拉非的活性代谢物M1是对PDE5的抑制作用比其母体化合物低四倍，大约贡献了他达拉非总体疗效的7%。

Enhancement of nitric oxide (NO)-induced erections in rabbits by 0.1 mg/kg vardenafil is limited by its pharmacokinetic properties (Tmax=1 h; T1/2=1.2 h), although erectile effects have been observed after 7 h. In humans, vardenafil is rapidly absorbed (Tmax approximately 40 min) and more slowly metabolized (T1/2 approximately 4 h), with an absolute bioavailability of 14.5% (vs 40% for sildenafil). Although the consumption of high-fat meals does not affect the drug's relative bioavailability, it retards intestinal absorption. Coadministration of CYP3A4 inhibitors such as ritonavir can affect hepatic metabolism. M1, an active metabolite of vardenafil, is a four-fold-less potent inhibitor of PDE5 than its parent compound, contributing approximately 7% to vardenafil's overall efficacy.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

达到峰浓度时间：30分钟至2小时（口服给药，空腹状态）

Time to peak concentration: 30 minutes to 2 hours (oral dosing, fasted state)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,T
• 安全说明：
  S16,S36/37,S45,S7
• 危险类别码：
  R11,R23/24/25,R39/23/24/25

制备方法与用途

概述

盐酸伐地那非（瓦地那非）是一种PDE5抑制剂药物。其作用机制如下：在性刺激过程中，一氧化氮（NO）被释放并激活可溶性的鸟苷酸环化酶，从而产生环磷酸鸟苷（cGMP）。PDE5是人阴茎海绵体中的主要cGMP水解酶。通过抑制PDE5，可以提高阴茎内cGMP的水平，增强内源性NO的作用，进而促进阴茎勃起。

作用

伐地那非是一种选择性的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。研究发现，PDE家族至少有11种同工酶，其中PDE5主要存在于血小板和血管平滑肌中，尤其是在阴茎海绵体中，能够介导勃起反应。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  伐地那非三水合盐酸盐 、 二氯甲烷 、 、 盐酸 以 乙醚 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 Vardenafil dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors

  摘要：

  2-苯基取代的咪唑三嗪酮，其9位短链直链烷基是通过将相应的2-苯基咪唑三嗪酮进行氯磺化反应，然后与胺反应制备而成。这些化合物抑制cGMP代谢的磷酸二酯酶，并适用于作为药物中的活性化合物，用于治疗心血管和脑血管疾病和/或泌尿系统疾病，特别是用于治疗勃起功能障碍。

  公开号：

  US20060189615A1

文献信息

• 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
  申请人：Bayer Schering Pharma AG

  公开号：EP2295436A1

  公开（公告）日：2011-03-16

  Die 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinone mit kurzen, unverzweigten Alkylresten in der 9-Position werden aus den entsprechenden 2-Phenyl-imidazotriazinonen durch Chlorsulfonierung und anschließender Umsetzung mit den Aminen hergestellt. Die Verbindungen hemmen cGMP-metabolisierende Phosphodiesterasen und eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder Erkrankungen des Urogenitalsystems, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.

  这段文字的意思是：通过对应的2-苯基咪唑三嗪酮进行氯磺化和后续的胺反应，可以制备出9位带有短链直链烷基的2-苯基取代咪唑三嗪酮。这些化合物可以抑制cGMP代谢的磷酸二酯酶，并可作为药物成分用于治疗心血管和脑血管疾病以及泌尿生殖系统疾病，尤其是治疗勃起功能障碍。
• 2-PHENYL SUBSTITUTED IMIDAZOTRIAZINONES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
  申请人：Niewöhner Ulrich

  公开号：US20130059844A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  The 2-phenyl-substituted imidazotriazinones having short, unbranched alkyl radicals in the 9-position are prepared from the corresponding 2-phenyl-imidazotriazinones by chlorosulphonation and subsequent reaction with the amines. The compounds inhibit cGMP-metabolizing phosphodiesterases and are suitable for use as active compounds in pharmaceuticals, for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular disorders and/or disorders of the urogenital system, in particular for the treatment of erectile dysfunction.

  具有短的、无支链的烷基基团的2-苯基取代咪唑三嗪酮，通过对应的2-苯基咪唑三嗪酮的氯磺酰化和随后与胺反应制备而成。这些化合物抑制cGMP代谢的磷酸二酯酶，并适用于作为制药活性化合物，用于治疗心血管和脑血管疾病和/或泌尿生殖系统疾病，特别是用于治疗勃起功能障碍。
• 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20040067945A1

  公开（公告）日：2004-04-08

  The 2-phenyl-substituted imidazotriazinones having short, unbranched alkyl radicals in the 9-position are prepared from the corresponding 2-phenyl-imidazotriazinones by chlorosulphonation and subsequent reaction with the amines. The compounds inhibit cGMP-metabolizing phosphodiesterases and are suitable for use as active compounds in pharmaceuticals, for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular disorders and/or disorders of the urogenital system, in particular for the treatment of erectile dysfunction.

  具有短的、未分支的烷基基团的2-苯基取代咪唑三嗪酮是通过对应的2-苯基咪唑三嗪酮进行氯磺化和与胺反应制备而成。这些化合物抑制cGMP代谢的磷酸二酯酶，并适用于作为药物中的活性化合物，用于治疗心血管和脑血管疾病和/或泌尿系统疾病，特别是用于治疗勃起功能障碍。
• [DE] 2-PHENYL-SUBSTITUIERTE IMIDAZOTRIAZINONE ALS PHOSPHODIESTERASE INHIBITOREN<br/>[EN] 2-PHENYL SUBSTITUTED IMIDAZOTRIAZINONES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS<br/>[FR] IMIDAZOTRIAZINONES A SUBSTITUTION 2-PHENYLE UTILISEES COMME INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES
  申请人：BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：WO1999024433A1

  公开（公告）日：1999-05-20

  (DE) Die 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinone mit kurzen, unverzweigten Alkylresten in der 9-Position gemäß der allgemeinen Formel (I) werden aus den entsprechenden 2-Phenyl-imidazotriazinonen durch Chlorsulfonierung und anschließender Umsetzung mit den Aminen hergestellt. Die Verbindungen hemmen cGMP-metabolisierende Phosphodiesterasen und eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, zur Behandlung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder Erkrankungen des Urogenitalsystems, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.(EN) The invention relates to 2-phenyl substituted imidazotriazinones with short, unbranched alkyl radicals in position 9 in accordance with general formula (I). Said 2-phenyl substituted imidazotriazinones are produced from the corresponding 2-phenyl imdazotriazinones by chlorosulphonation and subsequent reaction with the amines. These compounds inhibit cGMP-metabolising phosphodiesterases and are suitable for use as the active agents in medicaments for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases and/or diseases of the urogenital system, especially for treating erectile dysfunction.(FR) Ces imidazotriazinones à substitution 2-phényle, présentant des radicaux alkyle courts non ramifiés dans la position 9 selon la formule générale (I), sont produits à partir des 2-phényl-imidazotriazinones correspondantes par chlorosulfonation et réaction subséquente avec les amines. Ces composés inhibent les phosphodiestérases métabolisant le GMP cyclique et conviennent comme principes actifs dans des médicaments, pour le traitement des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires et/ou des maladies du système uro-génital, notamment pour le traitement de la dysérection.

  这项发明涉及具有短的、未分支的烷基基团的2-苯基取代的咪唑三嗪酮，其在9位的位置符合通式(I)。这些2-苯基取代的咪唑三嗪酮是通过对应的2-苯基咪唑三嗪酮的氯磺化和后续与胺的反应制备的。这些化合物抑制cGMP代谢的磷酸二酯酶，并适用于作为治疗心血管和脑血管疾病和/或泌尿生殖系统疾病的药物中的活性成分，特别是用于治疗勃起功能障碍。
• THE METHOD FOR MANUFACTURING OF VARDENAFIL AND ITS SALTS
  申请人：Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.

  公开号：US20160311827A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The method of synthesizing vardenafil base, in anhydrous conditions, by chlorosulfonation of 2-(2-etoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-iH-imidazo[5,1-fJ[1,2,4]triazin-4-one in a mixture of thionyl chloride and sulfurochloridic acid followed by amidation of the product, 4-etoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzene-sulfonic acid chloride with N-ethylpiperazine, in an aprotic solvent, in the presence of an inorganic base and the method of conversion the product, vardenafil base, to yield vardenafil monohydrochloride trihydrate having a melting point of 234° C. by contacting with water of the anhydrous modification V of vardenafil monohydrochloride in an organic solvent. The subject of the invention is also the anhydrous modification V of vardenafil monohydrochloride and its use in the preparation of vardenafil monohydrochloride trihydrate having a melting point of 234° C.

  合成瓦登非尔酮的方法是在无水条件下，将2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-iH-咪唑[5,1-fJ[1,2,4]三嗪-4-酮在氯化硫酰和硫酸氯混合物中进行氯磺化，然后通过产物4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸氯与N-乙基哌嗪在无极性溶剂中，在无机碱存在下进行酰胺化来制备。该发明的另一方面是将产物瓦登非尔酮通过在有机溶剂中与瓦登非尔酮单盐酸一水合物的无水V型改性物质接触来得到熔点为234℃的瓦登非尔酮单盐酸三水合物的转化方法。该发明的主题还包括瓦登非尔酮单盐酸的无水V型改性物质及其在制备熔点为234℃的瓦登非尔酮单盐酸三水合物中的应用。