N-methyl-4-[5-methyl-5-(methoxymethyl)-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-imidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide | 1351185-37-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: N-methyl-4-[5-methyl-5-(methoxymethyl)-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-imidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide
• 英文别名: 4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(methoxymethyl)-5-methyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamide；H030-0016B；4-[(5R)-3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(methoxymethyl)-5-methyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide
• CAS: 1351185-37-9
• 化学式: C₂₂H₁₈F₄N₄O₃S
• 分子量: 494.47
• InChiKey: SDAKIVUQFGIQBI-OAQYLSRUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈 在 Chiralpak HD-H 作用下， 以 正己烷 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 N-methyl-4-[5-methyl-5-(methoxymethyl)-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-imidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide 、 N-methyl-4-[5-methyl-5-(methoxymethyl)-4-oxo-2-thioxo-3-[3-(trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-imidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide
  参考文献：
  名称：

  CYCLIC N,N'-DIARYLTHIOUREAS AND N,N'-DIARYLUREAS - ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS, ANTICANCER AGENT, METHOD FOR PREPARATION AND USE THEREOF

  摘要：

  本发明涉及新颖的环状N,N′-二芳基脲和N,N′-二芳基硫脲—雄激素受体拮抗剂、抗癌剂、药物组合物、药物以及治疗癌症性疾病的方法，其中包括前列腺癌。已经提出了一般式1的环状N,N′-二芳基硫脲或N,N′-二芳基脲，它们的光学异构体(R)-和(S)-以及其药用盐具有雄激素受体拮抗剂的性质，其中：X代表氧或硫；m=0或1；R1代表C1-C3烷基；R2和R3代表氢；或R2和R3与它们连接的C原子一起形成C═O基团；R4和R5代表氢；或R4代表氢，R5代表甲基；或R4代表甲基，R5代表CH2R6基团，其中R6代表C1-C3烷氧羰基、羧基、羟基，可选择地被甲基或苄基取代；或R4和R5与C原子一起形成至少含有一个氧原子或氮原子的5-或6元杂环；或R4和R5与C原子一起形成NH基团。

  公开号：

  US20130116269A1

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of novel 5-oxo-2-thioxoimidazolidine derivatives as potent androgen receptor antagonists
  作者：Alexandre V. Ivachtchenko、Yan A. Ivanenkov、Oleg D. Mitkin、Anton A. Vorobiev、Irina V. Kuznetsova、Natalia A. Shevkun、Angela G. Koryakova、Ruben N. Karapetian、Andrey S. Trifelenkov、Dmitry V. Kravchenko、Mark S. Veselov、Nina V. Chufarova

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.05.039

  日期：2015.6

  androgen receptor (AR) antagonists containing spiro-4-(5-oxo-3-phenyl-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile core was designed based on the SAR studies available from the reported AR antagonists and in silico modeling. Within the series, compound (R)-6 (ONC1–13B) and its related analogues, including its active N-dealkylated metabolite, were found to be the most potent molecules

  基于可用的SAR研究，设计了一系列新型的高活性雄激素受体（AR）拮抗剂，它们包含螺-4-（5-氧代-3-苯基-2-硫代氧咪唑啉-1-基）-2-（三氟甲基）苄腈核心来自报道的AR拮抗剂和计算机模拟。在该系列中，发现化合物（R）-6（ONC1-13B）及其相关类似物，包括其活性的N-脱烷基代谢产物，是具有目标活性的最有效分子（IC 50，对雄激素敏感的人PCa LNCaP细胞）范围为59–80 nM（抑制PSA产生）。在所进行的测定中，所揭示的命中活性比比卡鲁胺，尼鲁米特和恩杂鲁米特活性高至少两倍。几种化合物被分类为部分激动剂。命中化合物在大鼠中显示出有益的药代动力学特征。对命中化合物进行了比较SAR和3D分子对接研究，阐明了观察到的结合力差异。
• Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anticancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer
  申请人：R-Pharm Overseas Inc.

  公开号：US10450278B2

  公开（公告）日：2019-10-22

  Novel (R)-stereoisomers of substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones of formula 1, or spiro analogues thereof, which exhibit androgen receptor antagonist properties. Also provided are variants of a method for producing the same, intermediate compounds for producing compounds of formula 1, and pharmaceutical compositions containing compounds of formula 1 in the form of tablets, capsules, and/or injections. Compounds of formula 1 can be used to produce a medicinal agent suitable for treating cancers, such as prostate cancer and breast cancer. The compounds of formula 1 may have the structure: wherein R1 is OH, NH2, or an OR4 group; R2 and R3 are methyl, or R2 and R3 are a CH2—CH2 group; and R4 is C1-C4 alkyl or cyclopropyl.

  式 1 的取代 2-硫酮-咪唑烷-4-酮的新型(R)-立体异构体或其螺环类似物，具有雄激素受体拮抗剂特性。此外，还提供了生产相同物质的方法的变体、生产式 1 化合物的中间化合物，以及含有片剂、胶囊和/或注射剂形式的式 1 化合物的药物组合物。式 1 的化合物可用于生产适用于治疗癌症（如前列腺癌和乳腺癌）的药剂。式 1 的化合物可具有以下结构： 其中 R1 是 OH、NH2 或 OR4 基团； R2 和 R3 是甲基，或 R2 和 R3 是 CH2- 基团；以及 R4 是 C1-C4 烷基或环丙基。
• SUBSTITUTED 2-THIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONES AND SPIRO ANALOGUES THEREOF, ACTIVE ANTI-CANCER INGREDIENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINAL PREPARATION, METHOD FOR TREATING PROSTATE CANCER
  申请人：R-PHARM OVERSEAS INC.

  公开号：EP3168214B1

  公开（公告）日：2019-04-24
• SUBSTITUTED 2-THIOXO-IMIDAZOLIDIN-4-ONES AND SPIRO ANALOGUES THEREOF, ACTIVE ANTICANCER INGREDIENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINAL PREPARATION, METHOD FOR TREATING PROSTATE CANCER
  申请人：R-Pharm Overseas Inc.

  公开号：US20180179164A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  Novel (R)-stereoisomers of substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones of formula 1, or spiro analogues thereof, which exhibit androgen receptor antagonist properties. Also provided are variants of a method for producing the same, intermediate compounds for producing compounds of formula 1, and pharmaceutical compositions containing compounds of formula 1 in the form of tablets, capsules, and/or injections. Compounds of formula 1 can be used to produce a medicinal agent suitable for treating cancers, such as prostate cancer and breast cancer. The compounds of formula 1 may have the structure: wherein R1 is OH, NH 2 , or an OR4 group; R2 and R3 are methyl, or R2 and R3 are a CH 2 —CH 2 group; and R4 is C 1 -C 4 alkyl or cyclopropyl.